Myeloperoxidáza

Krystalografická struktura lidské myeloperoxidázy

Myeloperoxidáza (zkratka MPO) je enzym ze skupiny peroxidáz, který je u lidí kódován MPO genem.[1] K expresi genu myeloperoxidázy dochází nejvíce v neutrofilních granulocytech (podtyp bílých krvinek). Jedná se o lysozomální bílkovinu, která je uložena v azurofilních granulích neutrofilů a je uvolňována do mezibuněčného prostoru při degranulaci. MPO obsahuje hemový pigment, který způsobuje, že sekrety bohaté na neutrofily, jako je hnis a některé formy hlenu, mají zelenou barvu.[2]

StrukturaEditovat

MPO je dimer o celkové hmotnosti 150 kDa. Každý dimer je  tvořen lehkým (15 kDa) a těžkým glykosylovaným řetězcem (s proměnnou molekulovou hmotností 59-64 kDa) s vázanou prostetickou hemovou skupinou. Doposud byly identifikovány tři izoformy, které se liší pouze velikostí těžkého řetězce.[3] MPO obsahuje vazebné místo pro vápník se sedmi ligandy, které vytváří pentagonální pyramidální konformaci. Jedním z ligandů je karbonylová skupina Asp96. Vazebné místo pro vápník je důležité pro strukturu aktivního místa, protože Asp96 je v těsné blízkosti katalytického His95 v postranním řetězci.

FunkceEditovat

MPO produkuje z peroxidu vodíku (H2O2) a chloridového aniontu (Cl-) kyselinu chlornou (HClO) (nebo její ekvivalent z jiného halidu než je chlor) během aktivace, tzv. respiračního vzplanutí, neutrofilů. K tomu je vyžadován hem jako kofaktor. Dále MPO s využitím peroxidu vodíku jako oxidačního činidla oxiduje tyrosin na tyrosinový radikál.[4] Kyselina chlorná a tyrosinový radikál jsou cytotoxické, čehož využívají neutrofily k likvidaci bakterií a jiných patogenů.[4]

Inhibitory MPOEditovat

Tradičně jsou k inhibici MPO využívány Azidy, ale 4-aminobenzhydrazid (4-ABH) působí více specificky.[5]

GenetikaEditovat

Lidský gen je umístěn na chromozomu 17 (17q23.1).[1]

Role v nemocechEditovat

Deficit MPO. Některé mutace genu MPO vedou k dědičnému deficitu myeloperoxidázy, který u postižených jedinců zvyšuje pravděpodobnost poruchy imunitního systému, což se projevuje sníženou odolností proti infekci a někdy též větším výskytem nádorů.[6]

Protilátky proti MPO byly zapojeny do různých typů vaskulitidy (zánětlivé onemocnění cév), nejvíce do srpkovité glomerulonefritidy a Churg-Straussova syndromu.

Nedávné studie prokázaly souvislost mezi zvýšenou hladinou myeloperoxidázy a závažností onemocnění koronárních tepen.[7] Kromě toho Heslop a kol. uvádí, že zvýšené hladiny MPO více než zdvojnásobily riziko kardiovaskulární mortality při sledování po dobu 13 let.[8] Také bylo navrženo, že myeloperoxidáza hraje významnou roli ve vývoji aterosklerotické léze a nestability plaku. [9][10]

Využití v medicíněEditovat

Úvodní studie z roku 2003 naznačila, že MPO by mohla sloužit jako citlivý prediktor pro infarkt myokardu u pacientů s bolestí na hrudi.[11] Od té doby bylo publikováno více než 100 studií dokumentujících užitečnost testování MPO. Studie Heslopa et al. (2010) uvádí, že společné stanovení jak MPO, tak CRP (C-reaktivní protein, obecný a se srdcem související marker zánětu), poskytlo přidanou hodnotu pro predikci rizik, oproti samostatnému stanovení CRP. [8]

Reakcí MPO s peroxidem vodíku za přítomnosti o-dianisidinhydrochloridu vzniká barevný oxidační produkt. Imunohistochemické barvení na myeloperoxidázu bývalo používáno v diagnostice akutní myeloidní leukémie k prokázání, že leukemické buňky byly odvozeny z myeloidní řady. V tomto však bylo zcela nahrazeno rozšířeným použitím průtokové cytometrie. Barvení na myeloperoxidázu je stále důležité při diagnóze myeloidního sarkomu. [12]

Myeloperoxidáza je první a zatím jediný lidský enzym o kterém je známo, že dokáže rozložit uhlíkové nanotrubice, a utišit tak obavy klinických lékařů, že užití nanotrubic pro cílenou dodávku léčiv by mohlo vést k jejich nezdravému nahromadění v tkáních.[13]

ReferenceEditovat

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Myeloperoxidase na anglické Wikipedii.

  1. a b Entrez Gene: Myeloperoxidase [online]. Dostupné online. (anglicky) 
  2. Racek J (2008). "Myeloperoxidáza", Klin. Biochem. Metab., 16 (37), No. 4: 222–227
  3. Mathy-Hartert M, Bourgeois E, Grülke S, Deby-Dupont G, Caudron I, Deby C, Lamy M, Serteyn D. Purification of myeloperoxidase from equine polymorphonuclear leucocytes. Can. J. Vet. Res.. April 1998, s. 127–32. PMID 9553712. (anglicky) 
  4. a b Heinecke JW, Li W, Francis GA, Goldstein JA. Tyrosyl radical generated by myeloperoxidase catalyzes the oxidative cross-linking of proteins. J. Clin. Invest.. June 1993, s. 2866–72. DOI:10.1172/JCI116531. PMID 8390491. (anglicky) 
  5. Kettle AJ, Gedye CA, Winterbourn CC. Mechanism of inactivation of myeloperoxidase by 4-aminobenzoic acid hydrazide. Biochem. J.. January 1997, s. 503–8. PMID 9020887. (anglicky) 
  6. Kutter D, Devaquet P, Vanderstocken G, Paulus JM, Marchal V, Gothot A. Consequences of total and subtotal myeloperoxidase deficiency: risk or benefit ?. Acta Haematol.. 2000, s. 10–5. DOI:10.1159/000041062. PMID 11111115. (anglicky) 
  7. Zhang R, Brennan ML, Fu X, Aviles RJ, Pearce GL, Penn MS, Topol EJ, Sprecher DL, Hazen SL. Association between myeloperoxidase levels and risk of coronary artery disease. JAMA. November 2001, s. 2136–42. DOI:10.1001/jama.286.17.2136. PMID 11694155. (anglicky) 
  8. a b Heslop CL, Frohlich JJ, Hill JS. Myeloperoxidase and C-reactive protein have combined utility for long-term prediction of cardiovascular mortality after coronary angiography. J. Am. Coll. Cardiol.. March 2010, s. 1102–9. DOI:10.1016/j.jacc.2009.11.050. PMID 20223364. (anglicky) 
  9. Nicholls SJ, Hazen SL. Myeloperoxidase and cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.. June 2005, s. 1102–11. DOI:10.1161/01.ATV.0000163262.83456.6d. PMID 15790935. (anglicky) 
  10. Lau D, Baldus S. Myeloperoxidase and its contributory role in inflammatory vascular disease. Pharmacol. Ther.. July 2006, s. 16–26. DOI:10.1016/j.pharmthera.2005.06.023. PMID 16476484. (anglicky) 
  11. Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, Nambi V, Shishehbor MH, Aviles RJ, Goormastic M, Pepoy ML, McErlean ES, Topol EJ, Nissen SE, Hazen SL. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain. N. Engl. J. Med.. October 2003, s. 1595–604. DOI:10.1056/NEJMoa035003. PMID 14573731. (anglicky) 
  12. Leong A S-Y, Cooper K, Leong, FJ W-M. Manual of Diagnostic Antibodies for Immunohistology. London: Greenwich Medical Media, 2003. ISBN 1-84110-100-1. S. 325–326. (anglicky) 
  13. Kagan VE, Konduru NV, Feng W, Allen BL, Conroy J, Volkov Y, Vlasova II, Belikova NA, Yanamala N, Kapralov A, Tyurina YY, Shi J, Kisin ER, Murray AR, Franks J, Stolz D, Gou P, Klein-Seetharaman J, Fadeel B, Star A, Shvedova AA. Carbon nanotubes degraded by neutrophil myeloperoxidase induce less pulmonary inflammation. Nat Nanotechnol. April 2010, s. 354–9. DOI:10.1038/nnano.2010.44. PMID 20364135. (anglicky)