Koagulační faktor X, také známý jako Stuart-Prowerové faktor (eponym) nebo jako trombokináza, je enzym (EC 3.4.21.6) koagulační kaskády. Patří mezi serinové endopeptidázy.

FyziologieEditovat

Faktor X je syntetizován v játrech a k syntéze je potřeba vitamín K.

Faktor X je aktivován na faktor Xa buď komplexem označovaným jako vnitřní tenáza (faktor IXa, faktor VIIIa společně s vápenatými ionty a fosfolipidy), nebo komplexem vnější tenáza (faktor VIIa, tkáňový faktor společně s vápenatými ionty a fosfolipidy). Důvodem je to, že faktor X je prvním členem v místě koagulační kaskády, kde se sbíhá "vnitřní" a "vnější cesta" aktivace.

FXa štěpí peptidové vazby v protrombinu na dvou místech (vazbu arg-thr a pak vazbu arg-ile) za vzniku aktivního trombinu. Proces je optimální, pokud je faktor Xa vázán v komplexu s aktivovaným faktorem V v komplexu protrombináza.

Faktor Xa je inaktivován protein Z-dependentním proteázovým inhibitorem (ZPI), který patří mezi serinové proteázové inhibitory (serpiny). Afinita tohoto proteinu k faktoru Xa se asi 1000krát zvýší za přítomnosti proteinu Z, zatímco při inaktivaci faktoru XI není protein Z potřeba. Defekty v proteinu Z vedou ke zvýšené aktivitě faktoru Xa a sklonu k trombóze.

Biologický poločas faktoru X je 40-45 hodin.

GenetikaEditovat

Gen pro lidský faktor X se nalézá na delším raménku třináctého chromozómu (13q34).

OnemocněníEditovat

Deficit faktoru X u novorozenců je velmi neobvyklý (1:500 000), a může se projevit jako epistaxis (krvácení z nosu), hemartróza (krvácení do kloubů) a krvácení do trávicího systému. Kromě vrozeného deficitu se nízké hladiny faktoru X mohou příležitostně vyskytnout u některých onemocnění. Deficit faktoru X byl popsán v souvislosti s myelomem, pravděp. z důvodu vazby tohoto proteinu na cirkulující lehké imunoglobulinové řetězce. [1] Snížení hladin faktoru X bylo pozorováno u infekce způsobené Mycoplasma pneumoniae [2], u lupus antikogaulans [3], po podání valproátu sodného [4], při onemocnění horních dýchacích cest [5]. Jiné zprávy spojují vývoj získaného deficitu faktoru X s vážnými popáleninami u dětí [6] a po kontaktu s hovězím trombinem (používá se např. při operacích srdce u dětí). [7] Získaný deficit faktoru X byl také popsán v souvislosti s leukemií a dalšími neoplastickými procesy. [8][9]

Nedostatek vitamínu K nebo antagonismus warfarinu (nebo podobných léků) způsobí syntézu nefunkčního faktoru X. U syntetizovaného proteinu nedochází k posttranslační gamma-karboxylaci glutamátových skupin. Takové proteiny se obecně označují jako PIVKA faktory (PIVKA = protein induced in vitamin K absence) – nemají fyziologickou funkci po vazbě na fosfolipidy. V terapii warfarinem je to žádoucí účinek, který zabraňuje trombóze.

Terapeutické užitíEditovat

Koncentrát faktoru X není komerčně dostupný, ale je součástí zmražené plazmy z plné krve a protrombinového komplexu.

Faktor XaEditovat

Faktor Xa je aktivní forma koagulačního faktoru. Je to enzym, který hraje klíčovou roli v několika stupnich procesu hemokoagulace.

Tradiční modely hemokoagulace navržené v 60. letech 20. století předpokládaly existenci dvou oddělených kaskád – vnější (s tkáňovým faktorem) a vnitřní cestu. Tyto cesty se spojují v jednom bodě, v tvorbě komplexu Faktor Xa/Va, který společně s vápenatými ionty a fosfolipidovým povrchem vytváří z protrombinu enzym trombin (faktor IIa) .

Zdá se ale, že procesy při koagulaci lépe vysvětluje nový buněčný model. Tento model má tři stupně: 1) iniciace koagulace na buňkách nesoucích tkáňový faktor (TF), 2) amplifikace prokoagulačního signálu pomocí trombinu vytvořeného na buňkách nesoucích TF, a 3) propagace (rozšíření) tvorby trombinu na povrchu trombocytů. Faktor Xa má klíčový význam ve všech třech stupních. [10]

Ve fázi 1 se faktor VII váže na transmembránový protein TF na povrchu buněk a je přeměněn na faktor VIIa. Výsledkem je komplex faktoru VIIa/TF, který katalyzuje aktivaci faktoru X a faktoru IX. Faktor Xa, vytvořený na povrchu buněk nesoucích TF, interaguje s faktorem Va a vytváří komplex protrombináza, který generuje malá množství trombinu na povrchu těchto buněk.

Ve fázi 2, amplifikační fázi, kdy už je vytvořen dostatek trombinu, probíhá aktivace trombocytů a kofaktorů asociovaných s trombocyty.

Ve fázi 3 aktivuje faktor XIa volný faktor IX na povrchu aktivovaných trombocytů. Aktivovaný faktor IXa společně s faktorem VIIIa tvoří komplex vnitřní tenáza. Tento komplex aktivuje více faktoru X, který následně tvoří nové protrombinázové komplexy s faktorem Va. Faktor Xa je primární složka komplexu "protrombinázy", která aktivuje velká množství protrombinu. Každá molekula faktoru Xa může vytvořit až 1000 molekul trombinu. Tento prudký nárůst koncentrace trombinu vede k rozsáhlé aktivaci fibrinogenu a polymeraci fibrinu za vzniku trombu.

Inhibice syntézy nebo aktivity faktoru X je mechanismem působení mnoha dnešních antikoagulačních přípravků.

Warfarin, syntetický derivát kumarinu, je nejrozšířenějším antikoag.přípravkem v USA. V některých evropských zemích se používají i další deriváty kumarinu (phenprocoumon a acenocoumarol). Tyto přípravky jsou antagonisté vitamínu K, který je nebytný pro syntézu faktorů v játrech – týká se to faktoru II (protrombin), VII, IX a X.

Heparin (nefrakcionovaný) a nízkomolekulární deriváty heparinu (LMWH) se vážou na plazmatický kofaktor antitrombin (AT) a spolu inaktivují několik koagulačních faktorů: IIa, Xa, XIa a XIIa. Afinita nefrakcionovaného heparinu a různých LMWH k faktoru Xa se významně liší. Účinnost antikoagulačních přípravků založených na heparinu vzrůstá tak, jak roste jejich selektivita k faktoru Xa. LMWH vykazuje vyšší inaktivaci faktoru Xa ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem, a fondaparinux, sloučenina odvozená od pentasacharidové sekvence heparinu, vykazuje ještě větší selektivitu než LMWH. Tato inaktivace faktoru Xa pomocí heparinů se nazývá nepřímá, protože spoléhá na přítomnost antitrombinu a ne na přímou interakci s faktorem Xa.

Nedávno byly vyvinuty nové druhy specifických přímých inhibitorů faktoru Xa. Patří mezi ně léky: rivaroxaban, apixaban, betrixaban, LY517717, YM150, DU-176b a 813893. Tyto sloučeniny mají několik teoretických výhod ve srovnání se současnou terapií: mohou být podávány ústy; mají rychlý nástup účinku; a mohou být mnohem efektivnější vůči faktoru Xa, protože inhibují volný FXa, ale i FXa vázaný v komplexu protrombinázy. [11]

HistorieEditovat

Američtí a britští vědci popsali nezávisle deficit faktoru X v roce 1953, resp. 1956. Podobně jako jiné koagulační faktory, byl i tento faktor pojmenován po pacientech – Rufus Stuart a Audrey Prowerová.

ReferenceEditovat

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Factor X na anglické Wikipedii.

  1. Schwarzinger I, Stain-Kos M, Bettelheim P, et al. Recurrent, isolated factor X deficiency in myeloma: repeated normalization of factor X levels after cytostatic chemotherapy followed by late treatment failure associated with the development of systemic amyloidosis.. Thromb Haemost.. Dec 1992, roč. 68, čís. 6, s. 648–651. PMID 1287879. 
  2. Peuscher FW, van Aken WG, van Mourik JA, et al. Acquired, transient factor X (Stuart factor) deficiency in patient with mycoplasma pneumonial infection.. Scand J Haematol.. Oct 1979, roč. 23, čís. 4, s. 257–264. PMID 538412. 
  3. Ashrani AA, Aysola A, Al-Khatib H, Nichols WL, Key NS. Lupus anticoagulant associated with transient severe factor X deficiency: a report of two patients presenting with major bleeding complications. Br J Haematol.. May 2003, roč. 121, čís. 4, s. 639–642. DOI:10.1046/j.1365-2141.2003.04325.x. 
  4. Gallais V, Bredoux H, le Roux G, Laroche L. Acquired and transient factor X deficiency associated with sodium valproate treatment.. Eur J Haematol.. Oct 1996, roč. 57, čís. 4, s. 330. DOI:10.1111/j.1600-0609.1996.tb01387.x. 
  5. Mulhare PE, Tracy PB, Golden EA, Branda RF, Bovill EG. A case of acquired factor X deficiency with in vivo and in vitro evidence of inhibitor activity directed against factor X.. Am J Clin Pathol.. Aug 1991, roč. 96, čís. 2, s. 196–200. PMID 1862774. 
  6. Matsunaga AT, Shafer FE. An acquired inhibitor to factor X in a pediatric patient with extensive burns.. J Pediatr Hematol Oncol.. May 1996, roč. 18, čís. 2, s. 223–226. PMID 8846145. 
  7. Israels SJ, Leaker MT. Acquired inhibitors to factors V and X after exposure to topical thrombin: interference with monitoring of low molecular weight heparin and warfarin.. J Pediatr.. Sep 1997, roč. 131, čís. 3, s. 480–483. DOI:10.1002/pbc.20798. 
  8. Nora RE, Bell WR, Noe DA, Sholar PW. Novel factor X deficiency. Normal partial thromboplastin time and associated spindle cell thymoma.. Am J Med.. Jul 1985, roč. 79, čís. 1, s. 122–126. PMID 4014297. 
  9. Caimi MT, Redaelli R, Cattarieo D, et al. Acquired selective factor X deficiency in acute nonlymphocytic leukemia.. Am J Hematol.. Jan 1991, roč. 36, čís. 1, s. 65–66. DOI:10.1002/ajh.2830360115. 
  10. Hoffman M, Monroe MM. Coagulation 2006: A Modern View of Hemostasis. Hematology/Oncology Clinics of North America 21 (1):1-11. PMID 17258114. 2007. Dostupné online. 
  11. Turpie AG. Oral, Direct Factor Xa Inhibitors in Development for the Prevention and Treatment of Thromboembolic Diseases. Arterioscl Thromb Vasc Biol, 27 (6):1238-47, PMID 17379841. 2007. Dostupné online. (anglicky)