Ly49
Ly49 je rodina membránových lektinům typu C podobných (lektin-like) receptorů exprimovaných hlavně na NK buňkách, ale také na dalších buňkách imunitního systému (CD8+ a CD3+ T lymfocyty, intestinální epiteliární lymfocyty (IELs), NKT buňky, uterinní NK buňky, makrofágy nebo dendritické buňky).[1] Jejich hlavní rolí je rozpoznání a odlišení vlastních zdravých buněk a infikovaných nebo jinak poškozených buněk pomocí vazby na MHC glykoproteiny I. třídy. Rodina Ly49 je kódována skupinou genů Klra, která zahrnuje geny převážně pro inhibiční, ale také aktivační receptory.[2] Inhibiční Ly49 receptory hrají roli v rozpoznání vlastních buněk a tím při udržení tolerance vůči vlastním tkáním a bránění vzniku autoimunit potlačením aktivace NK buněk.[1] Na druhou stranu aktivační Ly49 receptory rozpoznávají proteiny na rakovinných nebo buňkách infikovaných viry (induced-self teorie) a signalizují při nedostatku nebo abnormální expresi MHC I molekul (missing-self teorie), což aktivuje produkci cytokinů a cytotoxické vlastnosti NK a dalších imunitních buněk.[3]
Ly49 receptory jsou exprimovány na buňkách některých savců včetně hlodavců, dobytka i některých primátů, ale nejsou u lidí.[4] V lidském genomu byl nalezen pouze jeden gen pro Ly49 receptor, KLRA1P (LY49L), ale jedná se o nefunkční pseudogen.[5] Nicméně stejnou funkci u lidí zastávají receptory KIR (killer cell imunoglobulin-like receptors). Mají odlišnou strukturu, ale také vážou MHC I molekuly a zahrnují inhibiční (především) i aktivační receptory.[3]
Funkce
editovatRole u NK buněk
editovatNK buňky zabíjejí buňky infikované viry nebo jinak abnormální buňky, a proto musí mít přesně regulovaný systém rozpoznání vlastních buněk, aby zabránily jejich zničení. Na svém povrchu exprimují několik typů inhibičních a aktivačních receptorů včetně receptorů z rodiny Ly49, které jsou důležité pro „licencování“ NK buněk, antivirovou a protinádorovou imunitní odpověď.[1] Každá z těchto funkcí je popsána níže.
NK buňky jsou aktivované, když signály z aktivačních receptorů převáží signály z inhibičních. To může nastat, pokud aktivační receptory rozpoznají virové proteiny prezentované na povrchu infikované buňky (induced-self teorie).[3] Některé aktivační Ly49 receptory se adaptovaly, aby rozpoznaly specifické virové proteiny; např. Ly49H váže glykoprotein m157 produkovaný myším cytomegalovirem (MCMV).[1] Myší kmeny bez Ly49H jsou více náchylné na MCMV infekci. Navíc u Ly49 pozitivních NK buněk byly pozorované vlastnosti MCMV specifických paměťových buněk, které lépe reagují na opakované MCMV infekce.[6]
Dalším příkladem aktivace NK buněk je rozpoznání nádorových buněk, které přestaly exprimovat MHC molekuly I. třídy, aby se vyhnuly cytotoxickým T lymfocytům. To ale způsobí, že inhibiční receptory NK buněk nedostávají signál, a buňka je tím aktivována, jak popisuje missing-self teorie.[3]
Aby byly NK buňky plně funkční a měly cytotoxickou aktivitu, potřebují především během svého vývoje přijmout signál od vlastních MHC I molekul na inhibičních receptorech Ly49 (KIR u člověka).[1][7] Tento edukační proces brání, aby byly NK buňky autoreaktivní. Yokoyama a kolegové ho nazvali „NK cell licencing“ (licencování NK buněk). Když inhibičním receptorům NK buněk chybí během vývoje signál od vlastních MHC I molekul, jsou nelicencované (needukované) a na stimulaci aktivačních receptorů nereagují. Tento hyporesponzivní stav ale není definitivní a NK buňky mohou být re-edukovány.[6] Navíc se ukazuje, že needukované buňky mohou být aktivovány během některých akutních virových infekcí nebo některými nádory a při tom působit účinněji než edukované buňky.[6]
Typy receptorů
editovatInhibiční receptory
editovatInhibiční Ly49 receptory hrají roli v „licencování“ NK buněk a jsou důležité pro rozpoznání a navození tolerance k vlastním buňkám.
Stimulace inhibičních receptorů vede k fosforylaci ITIM motivu (immunoreceptor tyrosine‐based inhibitory motif), který je lokalizovaný na cytoplazmatické části těchto receptorů.[1][3] Na fosforylovanou Ly49 molekulu se naváže SH2 (src homology 2) doména zahrnující proteinovou fosfatázu SHP-1, která defosforyluje ITIM, čímž brání aktivaci NK buňky.
Mezi inhibiční receptory patří Ly49A, B, C, E, G a Q.[2]
Aktivační receptory
editovatAktivační receptory jsou důležité pro antivirovou a protinádorovou imunitu.
Aktivační receptory signalizují prostřednictvím ITAM motivů (immunoreceptor tyrosine-based activation motif), které jsou součástí asociované molekuly DAP-12 navázané prostřednictvím argininu na transmembráně části Ly49.[1][3] Po stimulaci receptoru a fosforylaci ITAMu se aktivuje SH2 doména s proteinovou kinázou, čímž začíná signalizační kaskáda vedoucí k aktivaci NK buňky.
Mezi aktivační receptory patří Ly49D, H a L.[2]
Reference
editovat- ↑ a b c d e f g RAHIM, Mir Munir A.; TU, Megan M.; MAHMOUD, Ahmad Bakur. Ly49 Receptors: Innate and Adaptive Immune Paradigms. Frontiers in Immunology. 2014-04-02, roč. 5. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2014.00145.
- ↑ a b c SCHENKEL, Alan Rowe; KINGRY, Luke C.; SLAYDEN, Richard A. The Ly49 Gene Family. A Brief Guide to the Nomenclature, Genetics, and Role in Intracellular Infection. Frontiers in Immunology. 2013, roč. 4. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2013.00090.
- ↑ a b c d e f PEGRAM, Hollie J.; ANDREWS, Daniel M.; SMYTH, Mark J. Activating and inhibitory receptors of natural killer cells. Immunology & Cell Biology. 2011, roč. 89, čís. 2, s. 216–224. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1440-1711. DOI 10.1038/icb.2010.78. (anglicky)
- ↑ RAHIM, Mir Munir A.; MAKRIGIANNIS, Andrew P. Ly49 receptors: evolution, genetic diversity, and impact on immunity. Immunological Reviews. 2015-9, roč. 267, čís. 1, s. 137–147. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. DOI 10.1111/imr.12318. (anglicky)
- ↑ WESTGAARD, Ingunn Hagen; BERG, Siri Fuglem; ØRSTAVIK, Sigurd. Identification of a human member of the Ly-49 multigene family. European Journal of Immunology. 1998, roč. 28, čís. 6, s. 1839–1846. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1521-4141. DOI 10.1002/(SICI)1521-4141(199806)28:063.0.CO;2-E. (anglicky)
- ↑ a b c WATZL, Carsten; URLAUB, Doris; FASBENDER, Frank. Natural killer cell regulation - beyond the receptors. F1000Prime Reports. 2014-10-01, roč. 6. Dostupné v archivu pořízeném dne 2020-06-30. DOI 10.12703/P6-87. Archivováno 30. 6. 2020 na Wayback Machine.
- ↑ ABEL, Alex M.; YANG, Chao; THAKAR, Monica S. Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization. Frontiers in Immunology. 2018-08-13, roč. 9. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2018.01869.