Imunologická synapse

V imunologii označuje pojem imunologická synapse (také imunitní synapse) rozhraní vznikající při kontaktu mezi antigen-prezentující buňkou a lymfocytem, např. efektorovou T buňkou nebo NK buňkou.[1] Imunologická synapse je předmětem mnoha aktuálních výzkumů.[2]

Imunologická synapse mezi Jurkat T-buňkou exprimunící GFP-actin (zeleně) a Raji B buňkou barvenou pomocí CMAC (modře). Tvorba synapse byla indukována superantigenem (stafylokokálním enterotoxinem E).

Struktura a funkceEditovat

Imunologická synapse byla původně označována jako tzv. "supramolekulární aktivační klastr, SMAC"[3] Tato struktura se skládá ze soustředných kruhů připomínajících terč, z nichž každý obsahuje specifické proteiny:

  • c-SMAC (centrální SMAC) složený z θ isoformy protein kinázy C, a molekul CD2, CD4, CD8, CD28, Lck a Fyn,[4]
  • p-SMAC (periferní SMAC) ve kterém jsou uspořádány proteiny LFA-1 a talin,[3]
  • d-SMAC (distální SMAC) bohatý na molekuly CD43 a CD45.[5][6]

Nové výzkumy ale ukazují, že typická terčovitá struktura není přítomna ve všech typech imunologických synapsí. Jiná uspořádání byla popsána např. u synapse mezi T buňkou a dendritickou buňkou.[7][8]

Komplex imunologické synapse jako celek má několik funkcí zahrnujících například:

  • regulaci aktivace lymfocytů
  • přenos komplexů MHC-peptidu z antigen-prezentujících buněk na lymfocyty
  • směrování sekrece cytokinů (v případě CD4+ T buněk) nebo lytyckých granul (v případě CD8+ T-buněk).[9]

Nejnovější výzkum ukázal překvapivou paralelu mezi imunologickou synapsí a primární cilií. Jedná se především o shodnou reorganizaci aktinu během tvorby primární cilie i synapse, orientaci centrosomu směrem ke struktuře a využití shodných transportních molekul (např. IFT20, Rab8, Rab11).[10][11]

FormaceEditovat

Prvotní interakce probíhá mezi LFA-1 přítomným v p-SMACu T buňky, a nespecifickými adhezními molekulami (např. ICAM-1 nebo ICAM-2) na cílové buňce. Když se T buňka naváže na cílovou buňku, může na jejím povrchu pomocí pseudopodií hledat specifický peptid:MHC komplex.[12][13]

Proces formace imunologické synapse začíná vazbou T-buněčného receptoru na peptid:MHC komplex antigen-prezentující buňky. Specifické signalizační dráhy spouští orientaci centrosomu T buňky směrem k budoucí synapsi. Celá imunologická synapse a všechny v ní probíhající děje jsou od této chvíle silně polarizovány. Interakcemi TCR/CD3 s integriny a malými GTPázami (např. Rac1, Cdc42) dochází k aktivaci komplexu několika molekul (včetně WAVE (Scar), HSP300, ABL2, SRA1, NAP1 a dalších), který asociuje s proteinem Arp2/3. Arp2/3 poté spouští polymeraci aktinu. Čím více je v místě imunologické synapse aktin polymerován, tím lépe dochází k uspořádání TCR receptorů do kruhovitých struktur. Toto uspořádání podporuje polymeraci aktinu a celý proces se tak upevňuje mechanismem pozitivní zpětnovazebné smyčky.[14]

Některé části procesu formace iunologické synapse se liší u CD4+ a CD8+ lymfocytů.[15] Například formace synapse u CD8+ lymfocytů probíhá velmi rychle, v řádu desítek minut, protože cílem působení CD8+ lymfocytů rychlá eliminace patogena. Celý proces u CD8+ lymfocytů končí sekrecí cytolytických granulí, které zneškodní cílovou buňku. Naopak, u CD4+ lymfocytů může celý proces tvorby imunologické synapse trvat až 6 hodin.

Cytotoxické T lymfocyty obsahují lytická granula – specializované sekreční lysozomy naplněné perforinem a granzymy, lysozomálními hydrolázami (například cathepsiny B a D, β-hexosaminidázou) a dalšími efektorovými proteiny s cytolytickými účinky. Jakmile jsou tyto proteiny doručeny k cílové buňce, je zahájena její apoptotická smrt.[16] Efektivita zabíjení cílových buněk cytotoxickými T-lymfocyty závisí na síle signálu TCR. I když je tento signál slabý nebo trvá pouze velmi krátce, dochází k polarizaci MTOC směrem k imunologické synapsi, ovšem slabý signál není dostatečný k přenosu lytických granul, a tak je zabíjení neúčinné nebo se efekt vůbec neobjeví.[17]

NK-buněčná synapseEditovat

NK buňky formují synapse s cytolytickým efektem na cílovou buňku. Během iniciační fáze se NK buňka přibližuje k cílové buňce, a to buď zcela náhodně nebo v důsledku chemotaktické signalizace. Na jejím povrchu rozezná pomocí CD2 antigen sialyl-Lewis X a dochází k buněčné adhezi. Pokud v této fázi rozezná NK buněčný receptor KIR svůj vlastní antigen na povrchu cílové buňky, dochází k zastavení formování synapse, aby se předešlo útoku na buňku vlastního organismu[18]. Pokud signál pro KIR receptor není přítomen, buněčná adheze se prohlubuje skrze interakce LFA1 a MAC1 a případné další signály (CD226-ligand, CD96-CD155).[19]

Lytická granula jsou sekreční organely naplněné cytolytickými enzymy, např. perforinem a granzymy. Po navození buněčného kontaktu se lytická granula pohybují podél mikrotubulů směrem k centrosomu, který je relokalizován do místa imunologické synapse. Obsah lytických granul je poté vypuštěn směrem k cílové buňce, kam je směrován SNARE proteiny na povrchu váčků.[20]

Inhibiční synapse NK buněk

Když se NK buňka potká s buňkou vlastního těla, formuje se takzvaná inhibiční synapse, která zabrání nechtěné cytolýze cílové buňky. NK-buněčné KIR receptory, které obsahují dlouhé cytoplazmatické řetězce s immunoreceptorovými tyrosinovými inhibičními motivy (ITIM) se shromažďují a organizují do místa synapse, váží své ligandy na povrchu cílové buňky a formují tzv. supramolekulární inhibiční cluster (SMIC). SMIC poté brání reorganizaci aktinu, blokuje shromažďování aktivačních receptorů v místě synapse a nakonec indukuje separaci obou buněk. Tento proces je zcela zásadní v ochraně vlastních buněk před cytolýzou NK buňkami.[18]

ReferenceEditovat

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Immunological synapse na anglické Wikipedii.

  1. Grakoui A, Bromley SK, Sumen C, Davis MM, Shaw AS, Allen PM, Dustin ML. The immunological synapse: a molecular machine controlling T cell activation. Science. July 1999, s. 221–227. DOI:10.1126/science.285.5425.221. PMID 10398592. (anglicky) 
  2. What is the importance of the immunological synapse? [online]. Dostupné online. (anglicky) 
  3. a b Monks CR, Freiberg BA, Kupfer H, Sciaky N, Kupfer A. Three-dimensional segregation of supramolecular activation clusters in T cells. Nature. September 1998, s. 82–86. DOI:10.1038/25764. PMID 9738502. (anglicky) 
  4. Lee KH, Holdorf AD, Dustin ML, Chan AC, Allen PM, Shaw AS. T cell receptor signaling precedes immunological synapse formation. Science. February 2002, s. 1539–1542. DOI:10.1126/science.1067710. PMID 11859198. (anglicky) 
  5. Delon J, Kaibuchi K, Germain RN. Exclusion of CD43 from the immunological synapse is mediated by phosphorylation-regulated relocation of the cytoskeletal adaptor moesin. Immunity. November 2001, s. 691–701. DOI:10.1016/S1074-7613(01)00231-X. PMID 11728332. (anglicky) 
  6. Freiberg BA, Kupfer H, Maslanik W, Delli J, Kappler J, Zaller DM, Kupfer A. Staging and resetting T cell activation in SMACs. Nat. Immunol.. October 2002, s. 911–917. DOI:10.1038/ni836. PMID 12244310. (anglicky) 
  7. TSENG, Su-Yi; WAITE, Janelle C.; LIU, Mengling; VARDHANA, Santosha; DUSTIN, Michael L. T Cell-Dendritic Cell Immunological Synapses Contain TCR-dependent CD28-CD80 Clusters That Recruit Protein Kinase Cθ. The Journal of Immunology. 2008-10-01, s. 4852–4863. Dostupné online. ISSN 0022-1767. DOI:10.4049/jimmunol.181.7.4852. PMID 18802089. (anglicky) 
  8. BROSSARD, Cédric; FEUILLET, Vincent; SCHMITT, Alain; RANDRIAMAMPITA, Clotilde; ROMAO, Maryse; RAPOSO, Graça; TRAUTMANN, Alain. Multifocal structure of the T cell – dendritic cell synapse. European Journal of Immunology. 2005-06-01, s. 1741–1753. Dostupné online. ISSN 1521-4141. DOI:10.1002/eji.200425857. (anglicky) 
  9. DAVIS, Daniel M.; DUSTIN, Michael L. What is the importance of the immunological synapse?. Trends in Immunology. Roč. 25, čís. 6, s. 323–327. Dostupné online [cit. 2018-02-27]. DOI:10.1016/j.it.2004.03.007. 
  10. FINETTI, Francesca; PACCANI, Silvia Rossi; RIPARBELLI, Maria Giovanna. Intraflagellar transport is required for polarized recycling of the TCR/CD3 complex to the immune synapse. Nature Cell Biology. 2009/11, roč. 11, čís. 11, s. 1332–1339. Dostupné online [cit. 2018-02-27]. ISSN 1476-4679. DOI:10.1038/ncb1977. (anglicky) 
  11. FINETTI, Francesca; PACCANI, Silvia Rossi; RIPARBELLI, Maria Giovanna. Intraflagellar transport is required for polarized recycling of the TCR/CD3 complex to the immune synapse. Nature Cell Biology. 2009/11, roč. 11, čís. 11, s. 1332–1339. Dostupné online [cit. 2018-02-27]. ISSN 1476-4679. DOI:10.1038/ncb1977. (anglicky) 
  12. XIE, Jianming; TATO, Cristina M.; DAVIS, Mark M. How the immune system talks to itself: the varied role of synapses. Immunological Reviews. 2013-01-01, s. 65–79. Dostupné online. ISSN 1600-065X. DOI:10.1111/imr.12017. PMID 23278741. (anglicky) 
  13. MURPHY, Kenneth M. Janeway's Immunobiology. [s.l.]: Taylor & Francis Group, 2011-07-25. Dostupné online. ISBN 9781136665219. (anglicky) 
  14. ORTEGA-CARRION, Alvaro; VICENTE-MANZANARES, Miguel. Concerning immune synapses: a spatiotemporal timeline. F1000Research. 2016-03-31, roč. 5. Dostupné online [cit. 2017-08-08]. DOI:10.12688/f1000research.7796.1. 
  15. Cell polarisation and the immunological synapse. www.sciencedirect.com. Dostupné online. (anglicky) 
  16. JENKINS, Misty R; GRIFFITHS, Gillian M. The synapse and cytolytic machinery of cytotoxic T cells. Current Opinion in Immunology. Roč. 22, čís. 3, s. 308–313. Dostupné online [cit. 2018-02-27]. DOI:10.1016/j.coi.2010.02.008. 
  17. JENKINS, Misty R.; TSUN, Andy; STINCHCOMBE, Jane C. The Strength of T Cell Receptor Signal Controls the Polarization of Cytotoxic Machinery to the Immunological Synapse. Immunity. Roč. 31, čís. 4, s. 621–631. Dostupné online [cit. 2018-02-27]. DOI:10.1016/j.immuni.2009.08.024. 
  18. a b ORANGE, Jordan S. Formation and function of the lytic NK-cell immunological synapse. Nature Reviews Immunology. 2008/09, roč. 8, čís. 9, s. 713–725. Dostupné online [cit. 2018-02-27]. ISSN 1474-1741. DOI:10.1038/nri2381. (anglicky) 
  19. MARTINET, Ludovic; SMYTH, Mark J. Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nature Reviews Immunology. 2015/04, roč. 15, čís. 4, s. 243–254. Dostupné online [cit. 2018-02-27]. ISSN 1474-1741. DOI:10.1038/nri3799. (anglicky) 
  20. STOW, Jennifer L.; MANDERSON, Anthony P.; MURRAY, Rachael Z. SNAREing immunity: the role of SNAREs in the immune system. Nature Reviews Immunology. 2006/12, roč. 6, čís. 12, s. 919–929. Dostupné online [cit. 2018-02-27]. ISSN 1474-1741. DOI:10.1038/nri1980. (anglicky)