CD28 je kostimulační receptor T-lymfocytů z imunoglobulinové superrodiny. Je přítomen na naivních T-lymfocytech a rozeznává kostimulační molekuly CD80 (B7.1) a CD86 (B7.2) na povrchu profesionálních antigen prezentujících buněk (zejména dendritických buněk a makrofágů).

CD28

U lidí je také exprimován na 50 % CD8+ T-buňkách a na více než 90 % CD4+ T-buňkách. Ve své struktuře obsahuje dva řetězce s Ig doménami, které vážou B7 molekuly na APC a podporuje proliferaci a diferenciaci T-buněk, stimuluje tvorbu růstového faktoru, indukuje expresi anti-apoptických proteinů nebo poskytuje signál pro produkci různých cytokinů, např. IL-6.[1] Exprese CD28 je pozorována na stromálních buňkách kostní dřeně, plazmatických buňkách, neutrofilech a eozinofilech, ale hladina pozitivních CD28 se snižuje s věkem.[2][3] Například po narození exprimují CD28 všechny lidské buňky, zatímco v dospělosti 20 – 30 % CD8 T-buněk ztrácí schopnost exprese CD28 a ve stáří (+80 let) ztrácí tuto schopnost až 50-60 % CD8 T-buněk.[4]

Vazba CD28 na CD80 či CD86 se odehrává současně s vazbou T-buněčného receptoru (TCR) na MHC; T-lymfocyt tím dostává informaci, že buňka, na níž je rozeznávaný antigenní peptid, je skutečně dedikovanou antigen prezentující buňkou.[5][6]

Po vazbě CD28 na CD80/CD86 dochází k fosforylaci vnitrobuněčné domény CD28 pomocí tyrosinkinázy Lck, vazbě adaptorového proteinu Grb2 a nakonec zřejmě k aktivaci fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K), fosfolipázy C (konkrétně PLC-y) a proteinkinázy B (PKB). Společně se podílí na inhibici apoptózy T-buněk a celkovém posílení signalizačních drah z TCR. Tím umožňují plnou aktivaci drah, které od TCR vychází.[5]

Účinná kostimulace je pro aktivaci T-buněk nezbytná. V případě nepřítomnosti kostimulačního signálu vede interakce dendritických a T-buněk k T-buněčné anergii. Je to podtrženo tím, že antagonisté kostimulačních molekul přeruší imunitní odpověď jak in vivo, tak in vitro.[7]

Struktura

editovat

Poprvé byla struktura proteinu CD28 objasněna v roce 2005 biologickou skupinou vědců zabývající se T buňkami na Oxfordské univerzitě.[8]

CD28 se skládá z 220 aminokyselin, kódovanými geny, které se skládají ze 4 exonů. Jedná se o disulfidicky vázaný homodimer o velikosti 44 kDa exprimovaný na buněčném povrchu. Struktura obsahuje spárované tzv. V-set domény imunoglobulinových superrodin (IgSF), které připomínají variabilní domény protilátek. Ty jsou spojeny transmembránovými a cytoplasmatickými doménami, které obsahují důležité signální motivy.[9] Stejně jako ve struktuře CTLA4 se i v CD28 se vyskytují smyčky analogické k CDR3[10] –  variabilní oblasti 3 určující komplementaritu beta řetězce.

Příbuzné kostimulační molekuly

editovat

CD28 patří do podrodiny kostimulačních molekul, které jsou charakterizovány extracelulární variabilní doménou podobnou imunoglobulinu. Mezi členy této podrodiny se řadí také receptory ICOS, CTLA4, PD1, PD1H a BTLA.[11] Nicméně pouze CD28 je exprimován konstitutivně na myších T buňkách, zatímco ICOS a CTLA4 jsou exprimovány po stimulací T buněčným receptorem a v odpovědích na působení cytokinů, např. IL-2. CD28 a CTLA4 jsou velmi homologní molekuly, které spolu soutěží o vazbu na ligandy CD80 a CD86.[12] Ovšem CTLA4 váže CD80 a CD86 vždy silněji než CD28, což této molekule umožňuje potlačovat reakce efektorových T-buněk.[13] Bylo dokázáno, že CD28 a CTLA4 působí na stimulaci T-buněk opačným efektem. Zatímco CD28 působí v těchto reakcích jako aktivátor, CTLA4 se vyznačuje inhibičním účinkem.[14][15] ICOS a CD28 jsou také velmi podobné proteiny, ale nemohou se ve své funkci navzájem nahradit.[16]

CD28 jako cíl terapie

editovat

CD28 a CTLA4 mohou působit jako vhodní regulátoři autoimunitní onemocnění v myších modelech.[17][18] Méně dat existuje u pacientů, podle kterých by se mohla popsat úloha CD28 v lidských onemocněních.

Německá biotechnologická společnost TeGenero vyvinula lék TGN1412, který působí jako superagonista CD28, ale v klinických studiích způsobil selhání několika orgánů. Dalšími potenciálními léčivy v preklinickém vývoji jsou například CD28 aptamery s imunostimulačními vlastnostmi v modelech myšího nádoru[19], monoklonální anti-CD28 Fab´ protilátka FR104[20] nebo oktapeptid AB10, který chrání molekulu CD28 před homodimerizací.[21]

Reference

editovat
  1. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Preface. 5.. vyd. 6. kapitola: Elsevier Dostupné online. ISBN 978-1-4160-3123-9. S. v. 
  2. GRAY PARKIN, Kirstin; STEPHAN, Robert P.; APILADO, Ron-Gran. Expression of CD28 by Bone Marrow Stromal Cells and Its Involvement in B Lymphopoiesis. The Journal of Immunology. 2002-09-01, roč. 169, čís. 5, s. 2292–2302. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.169.5.2292. 
  3. VENUPRASAD, K.; PARAB, Pradeep; PRASAD, D. V. R. Immunobiology of CD28 expression on human neutrophils. I. CD28 regulates neutrophil migration by modulating CXCR-1 expression. European Journal of Immunology. 2001-05, roč. 31, čís. 5, s. 1536–1543. <1536::aid-immu1536>3.0.co;2-8 Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/1521-4141(200105)31:5<1536::aid-immu1536>3.0.co;2-8. 
  4. FAGNONI, F. F.; VESCOVINI, R.; MAZZOLA, M. Expansion of cytotoxic CD8+ CD28- T cells in healthy ageing people, including centenarians. Immunology. 1996-08, roč. 88, čís. 4, s. 501–507. ISSN 0019-2805. DOI 10.1046/j.1365-2567.1996.d01-689.x. 
  5. a b MURPHY; TRAVERS; WALPORT, et al. Janeway‘s Immunobiology. 8. vyd. [s.l.]: Garland Science, 2011. Dostupné online. 
  6. HOŘEJŠÍ, Václav; BARTŮŇKOVÁ, Jiřina. Základy imunologie. 4. vyd. [s.l.]: Triton, 2009. 
  7. HELEN., Chapel,. Základy klinické imunologie : 6. vydání. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. ISBN 978-80-7553-396-8, ISBN 80-7553-396-8. OCLC 1031053171 
  8. EVANS, E.J.; ESNOUF, R.M.; MANSO-SANCHO, R. Crystal structure of human CD28 in complex with the Fab fragment of a mitogenic antibody (5.11A1). dx.doi.org [online]. 2005-02-15 [cit. 2021-06-11]. Dostupné online. 
  9. CARRENO, Beatriz M.; COLLINS, Mary. THEB7 FAMILY OFLIGANDS ANDITSRECEPTORS: New Pathways for Costimulation and Inhibition of Immune Responses. Annual Review of Immunology. 2002-04, roč. 20, čís. 1, s. 29–53. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.20.091101.091806. 
  10. ZHANG, X.; SCHWARTZ, J.-C. D.; ALMO, S. C. Crystal structure of the receptor-binding domain of human B7-2: Insights into organization and signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003-02-26, roč. 100, čís. 5, s. 2586–2591. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.252771499. 
  11. CHEN, Lieping; FLIES, Dallas B. Erratum: Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nature Reviews Immunology. 2013-06-05, roč. 13, čís. 7, s. 542–542. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri3484. 
  12. LINSLEY, P. S.; CLARK, E. A.; LEDBETTER, J. A. T-cell antigen CD28 mediates adhesion with B cells by interacting with activation antigen B7/BB-1.. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990-07-01, roč. 87, čís. 13, s. 5031–5035. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.87.13.5031. 
  13. ENGELHARDT, John J.; SULLIVAN, Timothy J.; ALLISON, James P. CTLA-4 Overexpression Inhibits T Cell Responses through a CD28-B7-Dependent Mechanism. The Journal of Immunology. 2006-07-03, roč. 177, čís. 2, s. 1052–1061. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.177.2.1052. 
  14. KRUMMEL, M F; ALLISON, J P. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation.. Journal of Experimental Medicine. 1995-08-01, roč. 182, čís. 2, s. 459–465. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.182.2.459. 
  15. WALUNAS, Theresa L.; LENSCHOW, Deborah J.; BAKKER, Christina Y. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1994-08, roč. 1, čís. 5, s. 405–413. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/1074-7613(94)90071-x. 
  16. LINTERMAN, Michelle A.; RIGBY, Robert J.; WONG, Raphael. Roquin Differentiates the Specialized Functions of Duplicated T Cell Costimulatory Receptor Genes Cd28 and Icos. Immunity. 2009-02, roč. 30, čís. 2, s. 228–241. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2008.12.015. 
  17. SALOMON, Benoît; LENSCHOW, Deborah J; RHEE, Lesley. B7/CD28 Costimulation Is Essential for the Homeostasis of the CD4+CD25+ Immunoregulatory T Cells that Control Autoimmune Diabetes. Immunity. 2000-04, roč. 12, čís. 4, s. 431–440. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/s1074-7613(00)80195-8. 
  18. TIVOL, Elizabeth A.; BORRIELLO, Frank; SCHWEITZER, A.Nicola. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity. 1995-11, roč. 3, čís. 5, s. 541–547. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/1074-7613(95)90125-6. 
  19. PASTOR, Fernando; SOLDEVILLA, Mario M; VILLANUEVA, Helena. CD28 Aptamers as Powerful Immune Response Modulators. Molecular Therapy - Nucleic Acids. 2013, roč. 2, s. e98. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 2162-2531. DOI 10.1038/mtna.2013.26. 
  20. POIRIER, N.; MARY, C.; DILEK, N. Preclinical Efficacy and Immunological Safety of FR104, an Antagonist Anti-CD28 Monovalent Fab′ Antibody. American Journal of Transplantation. 2012-07-03, roč. 12, čís. 10, s. 2630–2640. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1600-6135. DOI 10.1111/j.1600-6143.2012.04164.x. 
  21. MIRZOEVA, Salida; PAUNESKU, Tatjana; WANZER, M. Beau. Single Administration of p2TA (AB103), a CD28 Antagonist Peptide, Prevents Inflammatory and Thrombotic Reactions and Protects against Gastrointestinal Injury in Total-Body Irradiated Mice. PLoS ONE. 2014-07-23, roč. 9, čís. 7, s. e101161. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0101161. 

Související články

editovat