CD27 je transmembránový glykoprotein I. třídy o hmotnosti 55 kDa. Patří do rodiny TNF (tumor necrosis factor) receptorů. Jedná se o kostimulační receptor, jeho funkcí je poskytnout druhý signál nutný k aktivaci a diferenciaci. Ligandem CD27 je molekula CD70, která je transientně exprimována na aktivovaných buňkách imunitního systému jako jsou NK buňky, B lymfocyty, dendritické buňky a T lymfocyty.[1] Existují různé formy CD27. Membránově vázané CD27 je homodimer stabilizovaný disulfidickou vazbou. Dále bylo v séru během zánětu detekováno monomerní CD27. Po aktivaci T lymfocytů se uvolňuje extracelulární podjednotka membránového CD27 o hmotnosti 32 kDa označovaná jako solubilní CD27 (sCD27).[2]

Exprese

editovat

CD27 je exprimováno především na T lymfocytech. Úroveň exprese se liší podle různých populací T lymfocytů, a také podle jejich diferenciace a aktivace. CD27 exprimují supresorové T lymfocyty (Treg) a klidové α/β CD4+ T lymfocyty, dále pak CD8+ T lymfocyty a γ/δ T lymfocyty. CD27 je konstitutivně exprimováno na nezkušených T lymfocytech, poté, co T lymfocyty získají efektorový fenotyp, je exprese CD27 potlačena.

Exprese CD27 byla taktéž pozorována na B lymfocytech, a to na buňkách v germinálních centrech, paměťových B lymfocytech a plazmatických buňkách. Funkce CD27 v B lymfocytech nebyla zatím zcela popsána.

CD27 bylo detekováno i na NK buňkách, snížení exprese na NK buňkách je spojeno se ziskem efektorového fenotypu a vysokou lytickou aktivitou.[2]

CD27 obsahuje 3 CRD (cysteine-rich domains). Mutace v těchto doménách, jako jsou: C53Y, C96Y a R107C, snižují expresi CD27. Pro poškození funkčnosti imunitního systému jsou ale pravděpodobně důležitější mutace narušující interakci CD27 a CD70 jako je například mutace R78W.

Signalizace

editovat

CD27 svojí intracelulární doménou interaguje s proteiny z rodiny TRAF (TNF receptor associated factor), konkrétně na TRAF 2, TRAF3 a TRAF 5. Signalizace skrze CD27, TRAF 2 a TRAF 5 aktivuje NF-κB dráhu a aktivaci JNK. CD27 aktivuje jak alternativní, tak kanonickou dráhu aktivace NF-κB, alternativní dráha je inhibována TRAF3.

Interakce mezi CD27 a CD70 může vést i k reverzní signalizaci směrem do buňky exprimující CD70. Tyto signály mohou vést v případě lidských B lymfocytů k zesílení aktivace a v případě NK buněk ke zlepšení přežití. Zároveň tato signalizace může fungovat jako proliferativní signál pro rakovinné B lymfocyty.[2]

Signalizace skrze CD27 může vést k apoptóze buňky zprostředkované adaptorovým proteinem Siva obsahujícím death doménu a aktivací kaspáz.[3]

Solubilní CD27

editovat

Aktivace T lymfocytů vede k odštěpení extracelulární domény membránově vázaného CD27 metalloproteinázami a vzniku rozpustné formy – solubilního CD27 (sCD27) o hmotnosti 32 kDa. U pacientů s HIV, systémovým lupus erythematodes, virovými infekcemi či lymfomy bylo pozorováno zvýšení hladiny sCD27 v séru jako znak aktivace imunitního systému.[4]

Deficience v CD27

editovat

Deficience v CD27 nebo CD70 se může projevit v dětství infekcí virem EBV a vývojem Hodgkinova lymfomu. CD27 signalizace je schopna aktivovat CD8+ T lymfocyty bez pomoci CD4+ T lymfocytů. Dále lidé s defekty v CD27 či CD70 trpí v dětství vleklými infekcemi. Dále byla u těchto pacientů pozorována nedostatečnost paměťových B lymfocytů, paměťových CD4+ a CD8+ T lymfocytů a hypogamaglobulinemie.[2]

Role CD27 v hematopoéze

editovat

V myších modelech byly pozorovány hematopoetické kmenové buňky a progenitorové buňky exprimující CD27. Bylo pozorováno, že u myší imunitní systém může skrze osu CD27-CD70 ovlivňovat hematopoézu.[5] U lidí nebyla exprese těchto molekul na kmenových a progenitorových buňkách pozorována, byla ovšem pozorována na maligních protějšcích těchto buněk.[6]

Role CD27 ve vývoji thymocytů a NK buněk

editovat

Exprese CD27 byla pozorována pouze u pozdních vývojových stadií thymocytů. Thymové stromální buňky exprimují nízké hladiny CD70, ale role těchto molekul ve vývoji lidských thymocytů nebyla popsána. V případě myší byla popsána důležitost osy CD27-CD70 pro diferenciaci funkčních γ/δ T lymfocytů.[7]

V případě vývoje NK buněk je CD27 silně exprimováno u pozdních vývojových stadií a mizí po získání efektorového fenotypu.[8]

CD27 a rakovina

editovat

Dysregulace osy CD27-CD70 se často objevuje v hematologických i pevných nádorech, kdy v nádorovém mikroprostředí působí imunosupresivně a podporuje růst nádoru. V hematologických nádorech, ve kterých nádorové buňky exprimují CD27 a CD70, zajišťuje tato osa udržení kmenovosti buněk, proliferaci a přežití nádorových buněk.

Leukémie

editovat

Pacienti s chronickou myeloidní leukémií (CML) a akutní myeloidní leukémiií (AML) mohou v nádorovém mikroprostředí obsahovat leukemické kmenové buňky konstitutivně exprimující CD27. Tyto buňky mohou společně s CD27 exprimovat CD70. U AML byly pozorovány vysoké hladiny sérového sCD27 spojené s horší prognózou.

Signalizace CD27-CD70 osy u těchto leukémií pravděpodobně aktivuje Wnt a beta-katenin kaskádu, jejíž aktivace vede k progresi onemocnění zvýšenou proliferací leukemických kmenových buněk a rezistencí k léčivům. Tato role CD27-CD70 osy ve vývoji leukémií je dále posílena experimenty, kdy blokáda této signalizace snížila proliferaci nádorových buněk.[6]

Imunoterapie

editovat

Většina současně vyvíjených imunoterapeutických postupů využívajících monoklonální protilátky či CAR-T lymfocyty cílí při blokádě osy CD27-CD70 na molekulu CD70 vysoce exprimovanou na nádorových buňkách.

Varlilumab

editovat

Varlilumab je lidská monoklonální protilátka proti CD27. Jedná se o IgG1κ. Principem funkce je vazba na CD27 ve vazebném místě pro CD70 a mimikování této vazby vedoucí k vybuzení kostimulačního signálu. V transgenních myších modelech a in vitro stimuloval varlilumab expanzi T lymfocytů. Dalším popsaným účinkem je snížení počtu supresorových T lymfocytů (Treg) v periferní krvi pacientů s rakovinou.[9]

Reference

editovat
  1. STARZER, Angelika M.; BERGHOFF, Anna S. New emerging targets in cancer immunotherapy: CD27 (TNFRSF7). ESMO Open. 2019, roč. 4, s. e000629. Dostupné online [cit. 2022-05-31]. DOI 10.1136/esmoopen-2019-000629. PMID 32152062. (anglicky) 
  2. a b c d BUCHAN, Sarah L.; ROGEL, Anne; AL-SHAMKHANI, Aymen. The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy. Blood. 2018-01-04, roč. 131, čís. 1, s. 39–48. Dostupné online [cit. 2022-05-31]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2017-07-741025. (anglicky) 
  3. PRASAD, K. V. S.; AO, Zhaohui; YOON, Yoosik. CD27, a member of the tumor necrosis factor receptor family, induces apoptosis and binds to Siva, a proapoptotic protein. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1997-06-10, roč. 94, čís. 12, s. 6346–6351. Dostupné online [cit. 2022-05-31]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.94.12.6346. PMID 9177220. (anglicky)  Archivováno 31. 5. 2022 na Wayback Machine.
  4. HAN, Bobby Kwanghoon; OLSEN, Nancy J.; BOTTARO, Andrea. The CD27–CD70 pathway and pathogenesis of autoimmune disease. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2016-02, roč. 45, čís. 4, s. 496–501. Dostupné online [cit. 2022-05-31]. DOI 10.1016/j.semarthrit.2015.08.001. (anglicky) 
  5. NOLTE, Martijn A; ARENS, Ramon; VAN OS, Ronald. Immune activation modulates hematopoiesis through interactions between CD27 and CD70. Nature Immunology. 2005-04, roč. 6, čís. 4, s. 412–418. Dostupné online [cit. 2022-05-31]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni1174. (anglicky) 
  6. a b FLIESWASSER, Tal; VAN DEN EYNDE, Astrid; VAN AUDENAERDE, Jonas. The CD70-CD27 axis in oncology: the new kids on the block. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2022-12, roč. 41, čís. 1, s. 12. Dostupné online [cit. 2022-05-31]. ISSN 1756-9966. DOI 10.1186/s13046-021-02215-y. PMID 34991665. (anglicky) 
  7. RIBOT, Julie C; DEBARROS, Ana; PANG, Dick John. CD27 is a thymic determinant of the balance between interferon-γ- and interleukin 17–producing γδ T cell subsets. Nature Immunology. 2009-04, roč. 10, čís. 4, s. 427–436. Dostupné online [cit. 2022-05-31]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni.1717. PMID 19270712. (anglicky) 
  8. VOSSEN, Mireille T. M.; MATMATI, Mourad; HERTOGHS, Kirsten M. L. CD27 Defines Phenotypically and Functionally Different Human NK Cell Subsets. The Journal of Immunology. 2008-03-15, roč. 180, čís. 6, s. 3739–3745. Dostupné online [cit. 2022-05-31]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.180.6.3739. (anglicky) 
  9. ANSELL, Stephen M.; FLINN, Ian; TAYLOR, Matthew H. Safety and activity of varlilumab, a novel and first-in-class agonist anti-CD27 antibody, for hematologic malignancies. Blood Advances. 2020-05-12, roč. 4, čís. 9, s. 1917–1926. Dostupné online [cit. 2022-05-31]. ISSN 2473-9529. DOI 10.1182/bloodadvances.2019001079. PMID 32380537. (anglicky)