Na české území vstupuje E50 přes [[Rozvadov]] z [[Dálnice A6 (Německo)|dálnice A6]] z [[Německo|Německa]]. Po [[Dálnice D5|dálnici D5]] pokračuje do Prahy, kterou obchází na jihu po [[RychlostníPražský silnice R1okruh|Pražském okruhu R1D0]]. Z Prahy vede E50 po [[Dálnice D1|dálnici D1]] až za Brno, kde u [[Slavkov u Brna|Slavkova]] (exit [[Holubice (okres Vyškov)|Holubice]]) odbočuje na [[Silnice I/50|silnici I/50]] (náhodná shoda číslování), po které pokračuje přes [[Uherské Hradiště]] až ke slovenským hranicím u [[Starý Hrozenkov|Starého Hrozenkova]]. Na Slovensku pokračuje také po silnici č. 50 do [[Trenčín]]a, odkud opět pokračuje úsekem po dálnici. V budoucnu se počítá s tím, že bude E50 svedena z D1 až u [[Hulín]]a a převedena na rychlostní silnici [[Rychlostní silnice R49|R49]] a na ní navazující slovenskou R6, aby bylo maximálně využito dálničních úseků v dané trase.
