Nádorová imunologie

obor imunologie

Nádorová imunologie je mezioborová biologická disciplína zabývající se pochopením role imunitního systému ve vývoji a progresi nádorů. Nejznámější aplikace tohoto oboru je nádorová imunoterapie, která využívá imunitní systém k léčbě nádorů. Vztah mezi nádorem a imunitním systémem se dá rozdělit na 3 stavy: eliminace nádoru imunitním systémem, rovnováha mezi imunitním systémem a nádorem a únikem nádoru.[1] Teorie imunitního dozoru, která byla formulována v roce 1957 Burnetem a Thomasem, tvrdí že lymfocyty se chovají jako stráž v rozpoznávání a ničení nádorových buněk. Jedná se o důležitou součást ochrany jedince před vznikem rakoviny a udržení homeostáze organizmu. Je navrhováno, že teorie imunitního dozoru je součástí všeobecnějšího procesu imunoeditace. Vztah mezi nádorem a imunitním systémem se dá rozdělit na 3 stavy: eliminace nádoru imunitním systémem, rovnováha mezi imunitním systémem a nádorem a únikem nádoru, všechny tyto stavy jsou souhrnně označovány jako imunoeditace nádoru.[2]

Nádorové antigeny

editovat

Nádory často vykazují expresi nádorových antigenů, které jsou rozeznávány imunitním systémem, a mohou vyvolat imunitní odpověď.[3]

Nádorové antigeny dělíme na tumor specifické antigeny TSA (Tumor-specific antigen) a s nádory asociované antigeny TAA (Tumor-associated antigen).[4]

Tumor specifické antigeny (TSA)

editovat

Tumor-specifické antigeny jsou antigeny, které se vyskytují pouze na povrchu nádorových buněk.[4] TSA mohou být produkty onkovirů, například proteiny E6 and E7 lidského papillomaviru, vyskytujícího se u rakovin děložního čípku.[5] Tumor-specifickými antigeny mohou být také abnormální produkty mutovaných onkogenů (např. ras) a tumor supresorů (např. p53).[6]

S nádorem asociované antigeny (TAA)

editovat

TAA se vyskytují nejen v nádorových buňkách, ale jsou charakteristické i pro určité typy zdravých tkání.[4] V nádorech se ovšem mohou objevovat v netypických vývojových stadiích buňky, na nestandardních buněčných typech, či mohou vykazovat netypickou mírou exprese.[7] Příkladem mohou být onkofetální antigeny, které se kromě nádorů exprimují i v embryonálních buňkách.[8] Mezi onkofetální antigeny patří AFP (α-fetoprotein), vyskytující se v hepatocellularních karcinomech, a CEA (carcinoembryonic antigen), objevující se na nádorech vaječníků a tlustého střeva.[9][10] Dalšími s nádory asociovanými antigeny jsou například HER2/neu, EGFR a MAGE-1.[11][12][13]

Imunoeditace nádorů

editovat

Imonoeditace nádorů je proces, při kterém imunitní systém interaguje s buňkami nádoru. Imunoeditace se dělí na tři fáze: eliminace (elimination), rovnováha (equilibrium) and únik (escape). Na imunoeditaci se podílí složky adaptivního i vrozeného imunitního systému.[14]

Během fáze eliminace imunitní systém zabíjí nádorové buňky, což vede k potlačení nádoru. Nádorové buňky ovšem mohou získat nové mutace a získat tak výhodné vlastnosti, které jim pomohou vyhnout se imunitnímu dozoru. Takto pozměněné buňky mohou dosáhnout fáze rovnováhy, během které imunitní systém sice neničí veškeré nádorové buňky, ale nádor zatím neroste. Hromaděním dalších mutací může fáze ekvilibria dospět od fáze imunitního úniku. V té získá nádor převahu nad imunitním dozorem, začne růst a ustanoví imunosupresivní prostředí.[15]

Během imunoeditace nádorů jsou eliminovány klony nádorových buněk rozpoznávané imunitním dozorem. Důsledkem je selekce klonů, které jsou rezistentnější k imunitnímu systému. Nádorové buňky se poté dají hůře eliminovat a jsou méně imunogenní.[15] Tato skutečnost byla pozorována i jako důsledek imunoterapeutické léčby rakoviny.[16]

Mechanismy úniku nádorů před imunitním dozorem

editovat

Nádorové buňky využívají mnoha různých mechanismů, aby se vyhnuly imunitnímu dozoru.  

Mechanismy úniku nádorových buněk před imunitním dozorem:

editovat
  • Základem protinádorové imunity jsou CD8+ cytotoxické T lymfocyty (Tc). TCR receptory na jejich povrchu rozpoznávají antigeny prezentované na MHC I. třídy, po rozpoznání antigenu je spuštěna cytotoxická odpověď.  MHC I se vyskytují na povrchu všech jaderných buněk. Některé rakovinné buňky mají ovšem sníženou expresi MHC I na svém povrchu, aby unikly rozpoznání cytotoxickými T lymfocyty.[17]
  • Úplná ztráta MHC I z povrchu buňky je signálem zabíjení pro NK buňky. Proto si nádorové buňky udržují tak nízkou expresi MHC I, aby unikly Tc a zároveň i NK dozoru.[17] Nádorové buňky jsou často defektní v dráze prezentace antigenů např. tapasinu nebo TAP proteinu. [18]
  • Dalším mechanismem úniku před Tc buňkami je ztráta exprese kostimulačních molekul pro cytotoxické T lymfocyty, například CD80 a CD86.[19][20]
  • Nádorové buňky produkují molekuly vedoucí k inhibici nebo apoptóze T lymfocytů:
    • Některé nádorové buňky exprimují na svém povrchu FasL, a tím přímo indukují apoptózu T lymfocytů pomocí FasL-Fas interakce.[21]
    • Exprese PD-L1 na povrchu nádorových buněk vede k supresi T lymfocytů po interakci PD-1 a PD-L1. [22]
  • Nádorové buňky získaly rezistenci k efektorovým mechanismům NK buněk a cytotoxických CD8+ T lymfocytům:
    • Ztrátou exprese nebo inhibicí molekul apoptotické signální dráhy, jedná se např. o molekuly: apaf, kaspáza 8, bax a bak proteiny.
    • Indukcí zvýšené exprese antiapoptotických, propřežívacích molekul jako je např. bcl-2, iap nebo xiap. [23][1]

Nádorové buňky si tvoří imunosupresivní nádorové prostředí:

editovat
  • Produkce TGF-β nejen nádorovými buňkami, ale i např. myeloidními supresorovými buňkami vedou ke změně CD4+ T lymfocytů na supresivní regulační T lymfocyty (Treg) na kontaktu závislou i nezávislou stimulací. Ve zdravé tkáni jsou Treg důležité pro udržování vlastní tolerance. V nádorech ale tvoří imunosupresivní prostředí. [24]
  • Nádorové buňky produkují specifické cytokiny (např. CSF) k tvorbě myeloidních supresorových buněk. Tyto buňky jsou heterogenní skupinou buněk obsahující prekurzory dendritických buněk, monocyty a neutrofily. Myeloidní supresorové buňky mají supresivní vliv na T lymfocyty, dendritické buňky a makrofágy produkcí TGF-β a IL-10. [25]
  • TGF-β a IL-10 jsou produkovány také s nádorem asociovanými makrofágy (tumor associated macrophage, TAM). Tyto makrofágy mají typicky fenotyp alternativně aktivovaných makrofágů. Jejich aktivace je asociována s produkcí Th2 cytokinů (např. IL-4,13). Hlavním efektem je imunosuprese, růst nádorů a angiogeneze. [26]
  • Nádorové buňky mají na svém povrchu neklasické MHC I molekuly, např. HLA-G. HLA-G indukuje tvorbu Treg, myeloidních supresorových buněk a polarizuje makrofágy do alternativně aktivovaného fenotypu. [27]

Způsoby imunomodulace v boji proti nádorům

editovat

Imunitní system je hlavním hráčem v boji proti nádorům. Je možné vylepšit imunitní odpověď proti nádorům nejrůznějšími způsoby:

  • Monoklonální anti-CTLA4 a anti PD-1 protilátky jsou nazývány imunitními checkpoint inhibitory:
    • CTLA-4 je receptor jehož exprimace je zvýšená na membráně aktivovaných T lymfocytů. CTLA-4 CD80/86 interakce vede k vypnutí T lymfocytů. Blokací této interakce monoklonální anti CTLA-4 protilátkou dochází ke zlepšení imunitní odpovědi. Příkladem schváleného léku je ipilimumab
    • PD-1 je receptor, který je nadprodukován na membráně T lymfocytů po jejich aktivaci. Interakce PD-1 s PD-L1 vede k vypnutí nebo apoptóze T lymfocytů. PD-L1 je produkováno take nádorovými buňkami. Monoklonální anti-PD1 protilátka blokující tuto interakci vede ke zvýšení imunitní odpovědi skrz CD8+ T lymfocyty. Příkladem schváleného léčiva je nivolumab. [28]
  • Nádorová vakcína může být tvořena mrtvými nádorovými buňkami, rekombinantními nádorovými antigeny nebo dendritickými buňkami inkubovanými s nádorovými antigeny.[30]

Reference

editovat
  1. SADELAIN, Michel; MILLER, Jacques F. A. P. The Journey from Discoveries in Fundamental Immunology to Cancer Immunotherapy. Cancer Cell. 2015-04-13, roč. 27, čís. 4, s. 439–449. PMID: 25858803. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1535-6108. DOI 10.1016/j.ccell.2015.03.007. PMID 25858803. (English) 
  2. DUNN, Gavin P.; BRUCE, Allen T.; IKEDA, Hiroaki. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nature Immunology. 2002-11, roč. 3, čís. 11, s. 991–998. PMID: 12407406. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni1102-991. PMID 12407406. 
  3. PANDOLFI, F.; CIANCI, R.; PAGLIARI, D. The immune response to tumors as a tool toward immunotherapy. Clinical & Developmental Immunology. 2011, roč. 2011, s. 894704. PMID: 22190975 PMCID: PMC3235449. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1740-2530. DOI 10.1155/2011/894704. PMID 22190975. 
  4. a b c STORKUS, Walter J.; FINN, Olivera J.; DELEO, Albert. Categories of Tumor Antigens. Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. 2003. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. (anglicky) 
  5. RAMOS, Carlos A.; NARALA, Neeharika; VYAS, Gayatri M. Human papillomavirus type 16 E6/E7-specific cytotoxic T lymphocytes for adoptive immunotherapy of HPV-associated malignancies. Journal of Immunotherapy (Hagerstown, Md.: 1997). 2013-1, roč. 36, čís. 1, s. 66–76. PMID: 23211628 PMCID: PMC3521877. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1537-4513. DOI 10.1097/CJI.0b013e318279652e. PMID 23211628. 
  6. DISIS, M. L.; CHEEVER, M. A. Oncogenic proteins as tumor antigens. Current Opinion in Immunology. 1996-10, roč. 8, čís. 5, s. 637–642. PMID: 8902388. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0952-7915. PMID 8902388. 
  7. FINN, Olivera J. Human Tumor Antigens Yesterday, Today, and Tomorrow. Cancer Immunology Research. 2017-05-01, roč. 5, čís. 5, s. 347–354. PMID: 28465452. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 2326-6066. DOI 10.1158/2326-6066.CIR-17-0112. PMID 28465452. (anglicky) 
  8. ORELL, S. R.; DOWLING, K. D. Oncofetal antigens as tumor markers in the cytologic diagnosis of effusions. Acta Cytologica. 1983-11, roč. 27, čís. 6, s. 625–629. PMID: 6196931. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0001-5547. PMID 6196931. 
  9. HSIEH, M. Y.; LU, S. N.; WANG, L. Y. Alpha-fetoprotein in patients with hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial embolization. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 1992-11, roč. 7, čís. 6, s. 614–617. PMID: 1283085. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0815-9319. PMID 1283085. 
  10. KHOO, S. K.; MACKAY, E. V. Carcinoembryonic antigen (CEA) in ovarian cancer: factors influencing its incidence and changes which occur in response to cytotoxic drugs. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1976-10, roč. 83, čís. 10, s. 753–759. PMID: 990213. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0306-5456. PMID 990213. 
  11. WANG, Bei; ZAIDI, Neeha; HE, Li-Zhen. Targeting of the non-mutated tumor antigen HER2/neu to mature dendritic cells induces an integrated immune response that protects against breast cancer in mice. Breast Cancer Research. 2012-03-07, roč. 14, čís. 2, s. R39. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1465-542X. DOI 10.1186/bcr3135. PMID 22397502. 
  12. LI, Gordon; WONG, Albert J. EGF receptor variant III as a target antigen for tumor immunotherapy. Expert Review of Vaccines. 2008-9, roč. 7, čís. 7, s. 977–985. PMID: 18767947. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1744-8395. DOI 10.1586/14760584.7.7.977. PMID 18767947. 
  13. WEON, Jenny L; POTTS, Patrick Ryan. The MAGE protein family and cancer. Current Opinion in Cell Biology. 2015-12-01, roč. 37, čís. Differentiation and disease, s. 1–8. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0955-0674. DOI 10.1016/j.ceb.2015.08.002. PMID 26342994. 
  14. DUNN, Gavin P.; OLD, Lloyd J.; SCHREIBER, Robert D. The Three Es of Cancer Immunoediting. Annual Review of Immunology. 2004-03-19, roč. 22, čís. 1, s. 329–360. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803.  Archivováno 4. 6. 2019 na Wayback Machine.
  15. a b MITTAL, Deepak; GUBIN, Matthew M; SCHREIBER, Robert D. New insights into cancer immunoediting and its three component phases—elimination, equilibrium and escape. Current Opinion in Immunology. 2014-04-01, roč. 27, čís. Lymphocyte development * Tumour immunology, s. 16–25. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0952-7915. DOI 10.1016/j.coi.2014.01.004. PMID 24531241. 
  16. VON BOEHMER, Lotta; MATTLE, Muriel; BODE, Peter. NY-ESO-1-specific immunological pressure and escape in a patient with metastatic melanoma. Cancer Immunity. 2013, roč. 13, s. 12. PMID: 23882157 PMCID: PMC3718732. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1424-9634. PMID 23882157. 
  17. a b DANIYAN, Anthony F.; BRENTJENS, Renier J. Immunotherapy: Hiding in plain sight: immune escape in the era of targeted T-cell-based immunotherapies. Nature Reviews. Clinical Oncology. 2017-6, roč. 14, čís. 6, s. 333–334. PMID: 28397826 PMCID: PMC5536112. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1759-4782. DOI 10.1038/nrclinonc.2017.49. PMID 28397826. 
  18. VINAY, Dass S.; RYAN, Elizabeth P.; PAWELEC, Graham. Immune evasion in cancer: Mechanistic basis and therapeutic strategies. Seminars in Cancer Biology. 2015-12-01, roč. 35, čís. A broad-spectrum integrative design for cancer prevention and therapy, s. S185–S198. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 1044-579X. DOI 10.1016/j.semcancer.2015.03.004. (anglicky) 
  19. TIRAPU, Iñigo; HUARTE, Eduardo; GUIDUCCI, Cristiana. Low surface expression of B7-1 (CD80) is an immunoescape mechanism of colon carcinoma. Cancer Research. 2006-02-15, roč. 66, čís. 4, s. 2442–2450. PMID: 16489051. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0008-5472. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-05-1681. PMID 16489051. 
  20. PETTIT, S. J.; ALI, S.; O'FLAHERTY, E. Bladder cancer immunogenicity: expression of CD80 and CD86 is insufficient to allow primary CD4+ T cell activation in vitro. Clinical and Experimental Immunology. 1999-4, roč. 116, čís. 1, s. 48–56. PMID: 10209504 PMCID: PMC1905215. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0009-9104. DOI 10.1046/j.1365-2249.1999.00857.x. PMID 10209504. 
  21. CEPPI, P.; PATTANAYAK, A.; PUTZBACH, W. The role of CD95 and CD95 ligand in cancer. Cell Death and Differentiation. 2015-04, roč. 22, čís. 4, s. 549–559. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1476-5403. DOI 10.1038/cdd.2015.3. PMID 25656654. (anglicky) 
  22. BUCHBINDER, Elizabeth I.; DESAI, Anupam. CTLA-4 and PD-1 Pathways. American Journal of Clinical Oncology. 2016-2, roč. 39, čís. 1, s. 98–106. PMID: 26558876 PMCID: PMC4892769. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 0277-3732. DOI 10.1097/COC.0000000000000239. PMID 26558876. 
  23. FRENZEL, Anna; GRESPI, Francesca; CHMELEWSKIJ, Waldemar. Bcl2 family proteins in carcinogenesis and the treatment of cancer. Apoptosis : an international journal on programmed cell death. 2009-4, roč. 14, čís. 4, s. 584–596. PMID: 19156528 PMCID: PMC3272401. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 1360-8185. DOI 10.1007/s10495-008-0300-z. PMID 19156528. 
  24. HA, Tai-You. The Role of Regulatory T Cells in Cancer. Immune Network. 2009-12-01, roč. 9, čís. 6, s. 209–235. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1598-2629. DOI 10.4110/in.2009.9.6.209. PMID 20157609. (English) 
  25. MANTOVANI, Alberto. The growing diversity and spectrum of action of myeloid-derived suppressor cells. European Journal of Immunology. 2010, roč. 40, čís. 12, s. 3317–3320. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 1521-4141. DOI 10.1002/eji.201041170. (anglicky) 
  26. QUARANTA, Valeria; SCHMID, Michael C. Macrophage-Mediated Subversion of Anti-Tumour Immunity. Cells. 2019/7, roč. 8, čís. 7, s. 747. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. DOI 10.3390/cells8070747. (anglicky) 
  27. LIN, Aifen; YAN, Wei-Hua. Heterogeneity of HLA-G Expression in Cancers: Facing the Challenges. Frontiers in Immunology. 2018, roč. 9. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2018.02164. (English) 
  28. BRUNNER-WEINZIERL, Monika C.; RUDD, Christopher E. CTLA-4 and PD-1 Control of T-Cell Motility and Migration: Implications for Tumor Immunotherapy. Frontiers in Immunology. 2018-11-27, roč. 9. PMID: 30542345 PMCID: PMC6277866. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2018.02737. PMID 30542345. 
  29. FEINS, Steven; KONG, Weimin; WILLIAMS, Erik F. An introduction to chimeric antigen receptor (CAR) T-cell immunotherapy for human cancer. American Journal of Hematology. 2019-05, roč. 94, čís. S1, s. S3–S9. PMID: 30680780. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 1096-8652. DOI 10.1002/ajh.25418. PMID 30680780. 
  30. ABBAS, Abdul K. Cellular and molecular immunology. 3.. vyd. [s.l.]: Elsevier, 2018. Dostupné online. ISBN 978-0-323-47978-3. S. 409. 

Externí odkazy

editovat