Deficit adheze leukocytů 1

genetická porucha u lidí

Deficit adheze leukocytů-1 (z angličtiny leukocyte adhesion deficiency-1 LAD1) je vzácná a často smrtelná genetická porucha u lidí.

Defekt migrace leukocytů, především fagocytických buněk mimo krevní cévy k místům poranění a zánětu, způsobuje těžké imunitní poruchy. Deficity v molekulách, které zprostředkovávají vystoupení do tkání u neutrofilů, makrofágů a dalších imunitních buněk souhrnně popisují spektrum klinických příznaků jako deficit adheze leukocytů. Defektní mutace v β2 podjednotce leukocytárních integrinů CD18 neumožňují extravazaci leukocytů na místo určení, jelikož snižuje schopnost buněk adherovat na endotel cév. Protože jde o první popsaný typ leukocytárního deficitu adheze je nazýván LAD-1. Jedná se o nejčastější formu. Ještě existují LAD-2 (absence E-selektinů) a LAD-3 (poruchy v β1, 2 a 3 integrinech), které rovněž ovlivňují adhezivitu buněk.[1]

Příznaky

editovat

Hlavním příznakem onemocnění jsou život ohrožující, opakující se bakteriální nebo plísňové infekce měkkých tkání. Takové infekce jsou často zjevné již při narození a mohou se šířit celým tělem. Omfalitida (infekce pupku spojené se zarudnutím a hnisavým výtokem) je jedním z nejčastějších projevů krátce po narození společně s opožděným oddělením pupečníkové šňůry. Mezi další projevy patří periodontální onemocnění, zvýšené počty neutrofilů a zhoršené hojení ran. Během akutní infekce tak počty neutrofilů v krvi mohou dosahovat až 100 000/ml[2], přičemž fyziologické hodnoty se pohybují maximálně do 10 000 buněk/ml. Na druhou stranu ale nezvyšuje náchylnost vůči virovým infekcím ani k rakovině. Aktivita NK buněk také není nijak narušena[3]. Pacienti reagují na infekci horečkou, zánětlivé reakce naopak neprobíhají.

Nejčastějšími infikujícími patogeny jsou Staphylococcus aureus a gram negativní bakterie Pseudomonas aeruginosa.

Jelikož tělo nereaguje zánětlivou imunitní odpovědí, netvoří se hnis, což se zařazuje jako další významný příznak LAD-1, vedle absence neutrofilů v poškozené tkáni.[2]

Mechanismus

editovat

LAD1 je způsoben mutacemi v genu ITGB2, který podléhá autosomálně recesivní dědičnosti. Tento gen kóduje CD18, společnou integrinovou β2 podjednotku, na chromosomu 21. Protein je přítomný v několika povrchových receptorových komplexech nacházejících se na bílých krvinkách,[4] včetně antigenu 1 spojeného s funkcí lymfocytů (z angličtiny lymphocyte function-associated antigen 1 LFA-1), který páruje s CD11a, receptoru komplementu 3 (CR-3, mac1 z angličtiny macrophage 1 antigen) v komplexu s CD11b a receptoru komplementu 4 (CR-4) párujícím s CD11c. Buňky tak syntetizují normální prekurzor pro α podjednotku integrinového receptoru, který ale nikdy není exprimován na buněčném povrchu. Nejspíše je degradován v cytoplasmě v důsledku absence podjednotky β. Chybějící integrin pak neplní svoji důležitou úlohu při buněčné adhezní kaskádě.[2] Konkrétně následkem defektu v LFA-1 neutrofily nejsou schopny adherovat nebo migrovat z krevních cév, jejich množství v krvi tak může být zvýšené. Rovněž zhoršuje interakci imunitních buněk, imunitní rozpoznávání a cytotoxické reakce CD8 T-lymfocytů. Nedostatek CR3 pak interferuje s chemotaxí, fagocytózou a respiračním vzplanutím.

V genu pro CD18 byly identifikovány různé mutace: delece, substituce, posunové mutace čtecího rámce, mutace v intronech nebo zkracující mutace. Všechny zmíněné odchylky způsobují buď produkci nefunkčního proteinu, jeho zkrácené formy nebo celkovou absenci podjednotky v leukocytech. Následky stupně poškození CD18 pak přímo souvisí s klinickými projevy a tudíž i vážností onemocnění. V tomto směru bylo určeno na 20 různých rozhodujících mutací. Mnoho z oněch mutací se nachází v exonu 9, který kóduje konzervovanou sekvenci 241 aminokyselin. Doména přepisována z exonu 9 má nejspíše esenciální roli v syntéze β podjednotky a také zprostředkovává interakci mezi integrinovými α a β podjednotkami.[2]

Diagnóza

editovat

Ve většině případů je diagnóza prováděna na základě klinických symptomů a výrazné leukocytózy. Deficience v CD18 pak může být potvrzena vyšetřením pomocí monoklonálních protilátek s využitím průtokové cytometrie. Lze také určit konkrétní mutace, čehož je možné využít při genetickém poradenství a prenatální diagnostice.

Existují dvě hlavní formy LAD-1 a to závažná a střední až mírná, rozdělené v závislosti na množství neutrofilů exprimujících CD18 v těle. U závažné formy se nenacházejí téměř žádné takové neutrofily, kritérium je méně než 2%. Pacienti trpí již dříve zmíněnými život ohrožujícími infekcemi již od útlého dětství. U střední až mírné formy se množství neutrofilů pozitivních pro CD18 pohybuje mezi 2-30% celkového množství.[2][5]

Léčba

editovat

Jednou z možností léčby je alogenní transplantace kostní dřeně, prováděna zejména u závažné formy LAD-1, která se postupně stává ve věku 2 let již fatální. Transplantát obsahuje hematopoetické kmenové buňky, které dokáží doplnit a obnovit krvetvorbu funkčními leukocyty.[2] Celkové přežití po transplantaci činí 75%, komplikace zahrnují odmítnutí štěpu hostitelem nebo reakci štěpu proti hostiteli.[6] U mírné formy je dostačující včasné podávání antibiotik během infekcí, případně k zaléčení periodontitidy je možné využít Ustekinumab - monoklonální protilátky proti p40 podjednotce u IL-12 a IL-23.[3] Protože byl gen CD18 naklonován a osekvenován, je toto onemocnění potenciálním kandidátem pro genovou terapii,[7] která však zatím u lidí nebyla úspěšně provedena. Další možností je také transplantace pupečníkové krve.[8]

Vedle medicínské terapie je pro léčbu důležitý i tým profesionálů, kteří na nemocné dítě dohlížejí - speciálně vyškolená zdravotní sestra, pediatr, genetik, klinický imunolog a specialista na infekční onemocnění. Pro rodiče je pak vhodné využít psychologické podpory.[5]

Epidemiologie

editovat

K roku 2012 byl LAD-1 zaznamenán celosvětově u zhruba 300 dětí. Jedná se o vzácnou poruchu, postihuje 1 z milionů novorozenců ročně.[5] Mortalita u závažné formy je v 75% případů do dvou let věku. U mírné formy mortalita přesahuje 50% ve věku 40 let.[3]

Reference

editovat

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Leukocyte adhesion deficiency-1 na anglické Wikipedii.

  1. Janeway’s Immunobiology. Ninth Edition. By Kenneth Murphy and Casey Weaver; with contributions by Allan Mowat, Leslie Berg, and David Chaplin; with acknowledgment to: Charles A. Janeway, Jr., Paul Travers, and Mark Walport. New York: Garland Science (Taylor & Francis Group). $190.00 (paper). xx + 904 p.; ill.; index. ISBN 978-0-8153-4505-3. 2017.. The Quarterly Review of Biology. 2018-03, roč. 93, čís. 1, s. 59–59. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 0033-5770. DOI 10.1086/696793. 
  2. a b c d e f HANNA, Suhair; ETZIONI, Amos. Leukocyte adhesion deficiencies. Annals of the New York Academy of Sciences. 2012-02, roč. 1250, s. 50–55. PMID 22276660. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 1749-6632. DOI 10.1111/j.1749-6632.2011.06389.x. PMID 22276660. 
  3. a b c JUSTIZ VAILLANT, Angel A.; AHMAD, Faran. Leukocyte Adhesion Deficiency. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing Dostupné online. PMID 30969592. 
  4. Etzioni A, Harlan JM. Cell adhesion and leukocyte adhesion defects. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, eds. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach. Oxford: Oxford University Press, 2007:550–564.
  5. a b c MADKAIKAR, M.; CURRIMBHOY, Z.; GUPTA, M. Clinical profile of leukocyte adhesion deficiency type I. Indian Pediatrics. 2012-01, roč. 49, čís. 1, s. 43–45. PMID 21719937. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 0974-7559. DOI 10.1007/s13312-012-0005-9. PMID 21719937. 
  6. QASIM, Waseem; CAVAZZANA-CALVO, Marina; DAVIES, E. Graham. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for leukocyte adhesion deficiency. Pediatrics. 2009-03, roč. 123, čís. 3, s. 836–840. PMID 19255011 PMCID: PMC3380632. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 1098-4275. DOI 10.1542/peds.2008-1191. PMID 19255011. 
  7. Candotti F, Fischer A. Gene therapy. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, eds. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach. Oxford: Oxford University Press, 2007:688–705.
  8. QIAN, Xiaowen; WANG, Ping; WANG, Hongsheng. Successful umbilical cord blood transplantation in children with leukocyte adhesion deficiency type I. Translational Pediatrics. 2020-02, roč. 9, čís. 1, s. 34–42. PMID 32154133 PMCID: PMC7036647. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 2224-4344. DOI 10.21037/tp.2020.01.06. PMID 32154133.