Tripartite motif-containing 14 je protein, kódovaný TRIM14 v lidském genomu. Patří do TRIM rodiny proteinů, které na svém N-konci obsahují TRIM motif. TRIM14 nemá RING doménu v rámci TRIM motifu a tak ztrácí funkční schopnost ubiquitinace proteinů v eukaryotických buňkách. Oproti tomu, PRYSPRY doména na C-konci řadí TRIM14 do evolučně mladší skupiny TRIM proteinů, které jsou zapojeny do regulace přirozené imunity [1]. V buňce je lokalizovaný v cytoplasmě a jádře[2]

FunkceEditovat

TRIM14 hraje roli v buněčné proliferaci, diferenciaci, morfogenesi, autogafii a také zahájení protivirové imunitní reakce buňkami přirozené imunity[3][4][5].

Zvýšená exprese TRIM14 v myších embryonálních kmenových buňkách (mESC) vede ke zvýšení exprese několika genů (hsp90ab1, prr13, pu.1, tnfrsf13c (baff-r), tnfrsf13b (taci), hlx1, hbp1, junb and pdgfrb). Většina těchto genů se účastí diferenciace embryonálních buněk do mesodermální vrstvy. Zvýšená exprese byla u stejných genů také zjištěna v lidských embryonálních buňkách ledvin 293 (HEK293), kromě hlx1, hbp1, junb and pdgfrb. TRIM14 tedy reguluje genovou expresi v různých buněčných typech universálním mechanismem, a to interakcí s transkripčními faktory [3], což je známé pro TRIM rodinu proteinů [6]. Myší homolog TRIM14, Pub protein, interaguje s transkripčním faktorem PU.1 (SPI1) a inhibuje jeho aktivitu [7]. PU.1 je důležitý transkripční faktor pro proliferaci a diferenciaci myeloidních buněk a B lymfocytů [8][9]. TRIM14 (Pub) je tedy také asociován s regulací vývoje buněk imunitního systému.  

HEK293 buňky transfekované TRIM14 dále vykazují zvýšenou transkripci 18 genů (ifna, il6 (ifnb2), isg15, raf-1, NF-kB (nf-kb1, rela, nf-kb2, relb), grb2, grb3-3, traf3ip2, junB, c-myb, pu.1, akt1, tyk2, erk2, mek2), které jsou důležité pro zahájení antivirové odpovědi přirozenou imunitou. Ve virem infikovaných buňkách TRIM14 zamezuje replikaci Sindbis viru [5] a jeho vliv na replikaci RNA virů byl popsán i v několika dalších případech [10][11][12][13]. Navíc jeho exprese je zvýšená ve virem infikovaných tkáních [13][14][15]. Pro TRIM14 deficitní myši je infekce herpes simplex virem (HSV) letální [4].

TRIM14 inhibuje také selektivní autofagickou degradaci cytoplasmatického DNA sensoru cGAS. Za normálních podmínek je cGAS modifikován K48-polyubiquitinovým řetězcem, dochází k jeho degradaci v autofagosomu a protivirová odpověď IFN typu I je utlumena. Indukcí TRIM14 dojde k aktivaci USP14, který pak odštěpí polyubiquitinový řetězec z cGAS senzoru, stabilizuje ho a antivirová odpověď zprostředkovaná IFN typu I signalizací je aktivována. IFN typu I pak stále podporují produkci TRIM14 a dochází tak k pozitivní regulaci mezi IFN I a TRIM14 [4].

ExpreseEditovat

mRNA pro TRIM14 je přítomna v mnoha orgánech, zejména v orgánech, kde je velké množství imunitních buněk (slezina, lymfatické uzliny, gastrointestinální trakt,…)[16].

ReferenceEditovat

  1. SARDIELLO, Marco; CAIRO, Stefano; FONTANELLA, Bianca. Genomic analysis of the TRIM family reveals two groups of genes with distinct evolutionary properties. BMC Evolutionary Biology. 2008-01-01, roč. 8, s. 225. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 1471-2148. DOI 10.1186/1471-2148-8-225. PMID 18673550. 
  2. DATABASE, GeneCards Human Gene. TRIM14 Gene - GeneCards | TRI14 Protein | TRI14 Antibody. www.genecards.org [online]. [cit. 2017-01-28]. Dostupné online. 
  3. a b NENASHEVA, Valentina V.; KOVALEVA, Galina V.; KHAIDAROVA, Nella V. Trim14 overexpression causes the same transcriptional changes in mouse embryonic stem cells and human HEK293 cells. In Vitro Cellular & Developmental Biology - Animal. 2013-10-03, roč. 50, čís. 2, s. 121–128. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 1071-2690. DOI 10.1007/s11626-013-9683-4. (anglicky) 
  4. a b c CHEN, Meixin; MENG, Qingcai; QIN, Yunfei. TRIM14 Inhibits cGAS Degradation Mediated by Selective Autophagy Receptor p62 to Promote Innate Immune Responses. Molecular Cell. Roč. 64, čís. 1, s. 105–119. Dostupné online. DOI 10.1016/j.molcel.2016.08.025. 
  5. a b NENASHEVA, V. V.; KOVALEVA, G. V.; URYVAEV, L. V. Enhanced expression of trim14 gene suppressed Sindbis virus reproduction and modulated the transcription of a large number of genes of innate immunity. Immunologic Research. 2015-05-07, roč. 62, čís. 3, s. 255–262. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 0257-277X. DOI 10.1007/s12026-015-8653-1. (anglicky) 
  6. HERQUEL, Benjamin; OUARARHNI, Khalid; KHETCHOUMIAN, Konstantin. Transcription cofactors TRIM24, TRIM28, and TRIM33 associate to form regulatory complexes that suppress murine hepatocellular carcinoma. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011-05-17, roč. 108, čís. 20, s. 8212–8217. PMID: 21531907. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1101544108. PMID 21531907. (anglicky) 
  7. HIROSE, Satoshi; NISHIZUMI, Hirofumi; SAKANO, Hitoshi. Pub, a novel PU.1 binding protein, regulates the transcriptional activity of PU.1. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003-11-14, roč. 311, čís. 2, s. 351–360. PMID: 14592421. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 0006-291X. PMID 14592421. 
  8. FISHER, Robert C.; SCOTT, Edward W. Role of PU.1 in Hematopoiesis. STEM CELLS. 1998-01-01, roč. 16, čís. 1, s. 25–37. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 1549-4918. DOI 10.1002/stem.160025. (anglicky) 
  9. LLOBERAS, J.; SOLER, C.; CELADA, A. The key role of PU.1/SPI-1 in B cells, myeloid cells and macrophages. Immunology Today. 1999-04-01, roč. 20, čís. 4, s. 184–189. PMID: 10203717. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 0167-5699. PMID 10203717. 
  10. UCHIL, Pradeep D.; QUINLAN, Brian D.; CHAN, Wai-Tsing. TRIM E3 Ligases Interfere with Early and Late Stages of the Retroviral Life Cycle. PLOS Pathogens. 2008-02-01, roč. 4, čís. 2, s. e16. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 1553-7374. DOI 10.1371/journal.ppat.0040016. PMID 18248090. 
  11. UCHIL, Pradeep D.; HINZ, Angelika; SIEGEL, Steven. TRIM Protein-Mediated Regulation of Inflammatory and Innate Immune Signaling and Its Association with Antiretroviral Activity. Journal of Virology. 2013-01-01, roč. 87, čís. 1, s. 257–272. PMID: 23077300. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 0022-538X. DOI 10.1128/JVI.01804-12. PMID 23077300. (anglicky) 
  12. ZHOU, Zhuo; JIA, Xue; XUE, Qinghua. TRIM14 is a mitochondrial adaptor that facilitates retinoic acid-inducible gene-I–like receptor-mediated innate immune response. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2014-01-14, roč. 111, čís. 2, s. E245–E254. PMID: 24379373. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1316941111. PMID 24379373. (anglicky) 
  13. a b WIELAND, Stefan; THIMME, Robert; PURCELL, Robert H. Genomic analysis of the host response to hepatitis B virus infection. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004-04-27, roč. 101, čís. 17, s. 6669–6674. PMID: 15100412. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.0401771101. PMID 15100412. (anglicky) 
  14. RAMILO, Octavio; ALLMAN, Windy; CHUNG, Wendy. Gene expression patterns in blood leukocytes discriminate patients with acute infections. Blood. 2007-03-01, roč. 109, čís. 5, s. 2066–2077. PMID: 17105821. Dostupné v archivu pořízeném dne 19-09-2017. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2006-02-002477. PMID 17105821. (anglicky) 
  15. CHEN, Yin; HAMATI, Edward; LEE, Pak-Kei. Rhinovirus Induces Airway Epithelial Gene Expression through Double-Stranded RNA and IFN-Dependent Pathways. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2006-02-01, roč. 34, čís. 2, s. 192–203. Dostupné online [cit. 2017-01-28]. ISSN 1044-1549. DOI 10.1165/rcmb.2004-0417OC. PMID 16210696. 
  16. Tissue expression of TRIM14 - Summary - The Human Protein Atlas. www.proteinatlas.org [online]. [cit. 2017-01-28]. Dostupné online.