Amyloid beta: Porovnání verzí
Smazaný obsah Přidaný obsah
typo úprava + kat. |
Bez shrnutí editace |
||
Řádek 5:
APP se skládá z: velké N-terminální extracelulární domény, krátké hydrofobní transmembránové domény a krátké intracelulární C-terminální domény. Ovlivněním zpracování APP vedou ke změně produkce Aβ a tvorbě fibril. Nicméně, APP má kromě produkce Aβ, také řadu důležitých vývojových a postnatálních neurologických funkcí. Tyto funkce mohou být vyvolány díky N-terminální extracelulární doméně nebo C-terminální cytoplazmatické doméně. Obě domény mají důležitou roli v neurogenezi a neuronální regeneraci.
[[Soubor:Apppat.png|vlevo|náhled|upright|Štěpení APP]]
=== Štěpení APP ===
APP může být zpracován různým způsobem. Jedna cesta vede ke tvorbě amyloidu (amyloidogenní cesta), zatímco druhá nikoli (neamyloidogenní cesta). Obvykle asi 90% APP jde neamyloidogenní cestou a zbylých 10% amyloidogenní. Poměry se mohou změnit v důsledku mutací, faktory životního prostředí a jsou také závislé na stáří jedince. Štěpení produktů může hrát důležitou roli v nervovém vývoji jedince.
==== Neamyloidogenní cesta ====
Řádek 14 ⟶ 17:
==== Amyloidogenní cesta ====
APP je štěpen nejprve enzymem β-sekretasou(BECE-1) (transmembránová asparagová proteása), čímž vzniká N-terminální fragment o menší délce (sAPP-β) a membránově vázaných C-terminálních konci (CTFβ)(99 aminokyselin). Štěpení se provádí blíže k N-terminálnímu konci APP, který s α-sekretasou tvoří CTFβ delší než CTFα. CTFβ reaguje s γ-sekretasou, která odštěpuje peptidy o délce 37-43 aminokyselin - Aβ. Ačkoli Aβ je vyžadován pro neuronovou funkci, může se hromadit v extracelulárním prostoru mozku ve formě amyloidních plaků. Aβ plakety mohou narušit mozkové buňky a buněčnou komunikaci, stejně jako aktivovat imunitní buňky, které vyvolají zánět, který může být pro buňky fatální. Kromě toho je Aβ zodpovědný za oxidativní poškození buněk.
==Tvorba fibril==
[[Soubor:Fibrily.png|vpravo|náhled|upright|Tvorba fibril]]
Aβ jsou považovány za finální fibrilární formu v β struktuře, vznikající polymerizačním procesem v jádře. Patří do skupiny missfoldních proteinů. Ke vzniku amyloidu dochází agregací původně solubní formy proteinu s primárně nebo sekundárně výrazně zastoupenou beta strukturou do formy fibrilární. Vzniklé fibrily se skládají z úseků β, kde jednotlivé řetězce jsou navzájem uspořádány antiparalelně a leží kolmo na dlouhou osu vlákna. Utváření Aβ je charakteristické třemi fázemi.
1.Pomalá nukleační fáze: Díky konformačnímu přechodu rozpustného precursoru dochází ke generování jader („semínek“) náchylných k agregaci. Tyto globulární fragmenty se v průběhu času formují do protofilament.
2.Fáze růstu: V této fázi se jádra formují do polymerů. Tento děj nastává v momentě, kdy koncentrace dosáhne kritických hodnot. Koncentrace může být snížena v intervalu před začátkem formování Aβ22. Dimer je základní formací vedoucí ke vzniku protofilament. Přirozeně se vyskytující rozpustná forma musí projít konformacní změnou zahrnující záhyb Gly25 a tvorbu intramolekulárního β-sheet před agregací. Sekvence 4Gly zbytků (G25, G29, G33, G37) je destabilizující pro helix, ale stabilizuje zabalení do β-sheet. Vlásenka momoneru Aβ je stabilizována solnými můstky mezi D23 a K2818. Agregáty Aβ od velikosti dimerů po mnohem vyšší polymery s vyšší molekulovou hmotností jsou předchůdci prstencových protofilament, ze kterých dále vznikají fibrily.
3.Ustálená fáze: Monomery a fibrily jsou v dynamické rovnováze.
== Amyloid beta a cholesterol ==
| |||