Wikipedie

Lymfotoxin

Lymfotoxin je člen superrodiny cytokinů faktoru nádorové nekrózy (TNF, z anglického tumor necrosis factor). Má klíčovou roli při vývoji a udržování struktury lymfoidních orgánů a při imunitních odpovědích gastrointestinálního traktu. Podílí se také na signální aktivaci jak vrozených, tak i adaptivních imunitních odpovědí.[1][2] Existují dva typy lymfotoxinu, sekretovaný lymfotoxin alfa (LT-α3, dříve známý jako TNF-β) a membránový lymfotoxin alfa-beta (LT-αβ).[3]

Struktura a funkce editovat

Sekretovaný homotrimer LT-α3 se váže na TNF receptory 1 a 2 (TNFR1, TNFR2) a na herpesvirový receptor (HVEM).[3] Je produkován především CD4+ T lymfocyty, B lymfocyty a NK buňkami a jeho receptory jsou exprimovány na mnoha buňkách včetně aktivovaných T buněk, dendritických buněk, makrofágů a epitelových buněk.[4] Sekretovaný homotrimer LT-α3 se váže na receptory TNFR1 a TNFR2 s podobnou afinitou jako TNF-α. Aminokyselinová sekvence LT-α3 má až 30% homologii s TNF-α a jejich funkce jsou velmi podobné - ve stejné míře LT-α3 indukuje apoptózu/nekroptózu a aktivuje NF-κB signalizační dráhu pro produkci prozánětlivých cytokinů.[4][5][6]

Membránový LT-αβ je buď častější heterotrimer LT-α1-β2 (složen z jedné podjednotky α a dvou transmembránových podjednotek β) nebo méně častý heterotrimer LT-α2-β1 (tvořící méně než 10 % všech heterotrimerů).[7] Je exprimován lymfoidními buňkami - aktivovanými T lymfocyty, B lymfocyty, NK buňkami a ILC3. Jeho receptor LTβR je exprimován thymickými epiteliálními buňkami (TEC), endoteliálními buňkami, fibroblasty a buňkami myeloidního původu, jako jsou dendritické buňky a makrofágy.[8] Při formaci membránového LT-αβ napomáhá α podjednotka k přesunu podjednotky β na membránu.[3]

Vazba LT-αβ na LT-β receptor je zásadní pro správný vývoj sekundárních lymfatických orgánů. Interakce LT-αβ/LT-βR také indukuje diferenciaci NK a NK-T buněk, které jsou důležité pro odpovědi vrozeného imunitního systému.[8] Při absenci LT-β nedochází k účinné aktivaci a proliferaci CD8+ T lymfocytů, ke které dochází po signalizace přes LT-βR na dendritických buňkách.[8][9] Osud cílové buňky ovlivňuje přes NF-κB signalizační dráhu a může vést jak k proliferaci, tak i apoptóze.[7]

Role při vývoji lymfatických orgánů editovat

Myši s genovým knockoutem pro LT-α mají významné defekty v sekundárních lymfatických orgánech - chybí jim sekundární lymfatické uzliny, Peyerovy pláty a mají vysoce neorganizované sleziny a defektní NALT (nasal associated lymphoid tissue).[3] Knockout genu pro LT-β je méně drastický - myši mají funkční mesenterické, cervikální a sakrální lymfatické uzliny.[3]

Během ontogenetického vývoje lymfatických uzlin je LT-αβ produkován LTi buňkami (lymphoid tissue inducer cells; patřící do subpopulace ILC3). Mesenchymální stromální buňky nazývající se organizéry lymfatické tkáně (lymphoid tissue organizer cells; LTo) exprimují LT-β receptor a po interakci s LT-αβ indukují expresi několika adhezivních molekul včetně ICAM-1 a VCAM-1 a chemokinů CXCL13, CCL19 a CCL21.[10] Chemokiny přitahují do vyvíjejících se uzlin další LTi buňky a indukují je k další expresi LT-αβ. Poté, co dozrají B a T lymfocyty a dostanou se do sekundárních lymfatických orgánů, přebírají roli LTi a začínají exprimovat LT-αβ.[11]

Lymfotoxin je zásadní také pro vývoj thymických epitelových buněk (TEC). Signalizace přes LT-β receptor reguluje 3D strukturu a chemokinovou expresi v thymu. LT-β receptor je zásadní pro přesun single-pozitivních T lymfocytů (T lymfocytů exprimujících pouze CD4 nebo CD8 koreceptor) z cortexu do medully thymu. Bez LT-β receptoru nedochází ke správnému vývoji mTEC buněk v medulle a tedy nedochází k negativní selekci autoreaktivních T lymfocytů.[8][12]

Role ve slizničních protilátkových odpovědích editovat

V lamina propria střevní sliznice se nachází ILC3 buňky, které sekretují LT-α3. Jeho sekrecí přitahují na sliznici CD40L-exprimující T lymfocyty, které dále vedou k produkci imunoglobulinu A B lymfocyty.[11] Deficience LT-α u myší vede k citlivosti k infekcím bakteriemi Staphylococcus aureus a k selhání rezistence k Mycobacteriím, Leishmaniím a Plasmodiím.[13] ILC3 mohou produkovat i LT-αβ, což vede k produkci prozánětlivého cytokinu IL-22 a produkci IgA nezávislé na T buňkách.[8]

Reference editovat

  1. ↑ SCHLÜTER, Dirk; DECKERT, Martina. The divergent role of tumor necrosis factor receptors in infectious diseases. Microbes and Infection. 2000-08-01, roč. 2, čís. 10, s. 1285–1292. Dostupné online [cit. 2023-03-24]. ISSN 1286-4579. DOI 10.1016/S1286-4579(00)01282-X. (anglicky) 
  2. ↑ BENEDICT, Chris A.; WARE, Carl F. Virus Targeting of the Tumor Necrosis Factor Superfamily. Virology. 2001-10, roč. 289, čís. 1, s. 1–5. Dostupné online [cit. 2023-03-24]. DOI 10.1006/viro.2001.1109. (anglicky) 
  3. ↑ a b c d e RUDDLE, Nancy H. Lymphotoxin and TNF: How it all began—A tribute to the travelers. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2014-04, roč. 25, čís. 2, s. 83–89. Dostupné online [cit. 2023-03-24]. DOI 10.1016/j.cytogfr.2014.02.001. PMID 24636534. (anglicky) 
  4. ↑ a b ROACH, Daniel R.; BRISCOE, Helen; SAUNDERS, Bernardette. Secreted Lymphotoxin-α Is Essential for the Control of an Intracellular Bacterial Infection. Journal of Experimental Medicine. 2001-01-15, roč. 193, čís. 2, s. 239–246. Dostupné online [cit. 2023-03-24]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.193.2.239. PMID 11208864. (anglicky) 
  5. ↑ PENNICA, Diane; NEDWIN, Glenn E.; HAYFLICK, Joel S. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature. 1984-12, roč. 312, čís. 5996, s. 724–729. Dostupné online [cit. 2023-03-24]. ISSN 1476-4687. DOI 10.1038/312724a0. (anglicky) 
  6. ↑ ETEMADI, Nima; HOLIEN, Jessica K.; CHAU, Diep. Lymphotoxin α induces apoptosis, necroptosis and inflammatory signals with the same potency as tumour necrosis factor. FEBS Journal. 2013-11, roč. 280, čís. 21, s. 5283–5297. Dostupné online [cit. 2023-03-24]. DOI 10.1111/febs.12419. (anglicky) 
  7. ↑ a b FERNANDES, Mónica T.; DEJARDIN, Emmanuel; DOS SANTOS, Nuno R. Context-dependent roles for lymphotoxin-β receptor signaling in cancer development. Biochimica Et Biophysica Acta. 2016-04, roč. 1865, čís. 2, s. 204–219. PMID: 26923876. Dostupné online [cit. 2023-03-25]. ISSN 0006-3002. DOI 10.1016/j.bbcan.2016.02.005. PMID 26923876. 
  8. ↑ a b c d e BORELLI, Alexia; IRLA, Magali. Lymphotoxin: from the physiology to the regeneration of the thymic function. Cell Death & Differentiation. 2021-08, roč. 28, čís. 8, s. 2305–2314. Dostupné online [cit. 2023-03-24]. ISSN 1476-5403. DOI 10.1038/s41418-021-00834-8. PMID 34290396. (anglicky) 
  9. ↑ SUMMERS DELUCA, Leslie; NG, Dennis; GAO, Yunfei. LTβR signaling in dendritic cells induces a type I IFN response that is required for optimal clonal expansion of CD8+ T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011-02-01, roč. 108, čís. 5, s. 2046–2051. PMID: 21245292 PMCID: PMC3033245. Dostupné online [cit. 2023-03-25]. ISSN 1091-6490. DOI 10.1073/pnas.1014188108. PMID 21245292. 
  10. ↑ KATAKAI, Tomoya. Marginal reticular cells: a stromal subset directly descended from the lymphoid tissue organizer. Frontiers in Immunology. 2012, roč. 3. Dostupné online [cit. 2023-03-25]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2012.00200. 
  11. ↑ a b ZHONG, Chao; ZHENG, Mingzhu; ZHU, Jinfang. Lymphoid tissue inducer—A divergent member of the ILC family. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2018-08, roč. 42, s. 5–12. Dostupné online [cit. 2023-03-25]. ISSN 1359-6101. DOI 10.1016/j.cytogfr.2018.02.004. 
  12. ↑ AKIRAV, Eitan M.; RUDDLE, Nancy H.; HEROLD, Kevan C. The role of AIRE in human autoimmune disease. Nature Reviews Endocrinology. 2011-01, roč. 7, čís. 1, s. 25–33. Dostupné online [cit. 2023-03-25]. ISSN 1759-5037. DOI 10.1038/nrendo.2010.200. (anglicky) 
  13. ↑ CALMON-HAMATY, Flavia; COMBE, Bernard; HAHNE, Michael. Lymphotoxin α revisited: general features and implications in rheumatoid arthritis. Arthritis Research & Therapy. 2011-07-26, roč. 13, čís. 4, s. 232. Dostupné online [cit. 2023-03-25]. ISSN 1478-6354. DOI 10.1186/ar3376. PMID 21861866. 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Lymfotoxin&oldid=23135991“