Otevřít hlavní menu

Brutonova agamaglubulinémie

onemocnění
V případě mutované kinázy B-lymfocyty nejsou schopné exprimovat BCR (z angl. B-cell receptor)
Vývoj B-lymfocytů

Brutonova agamaglobulinémie (X-vázaná agamaglobulinemie, X-vázaná hypogamaglobulinemie, Brutonova nemoc) byla poprvé popsána v roce 1952 jako neschopnost tvořit protilátky (imunoglobulíny). Toto onemocnění patří mezi primární imunodeficience, které je způsobené vrozeným defektem genu kódující BTK kinázu (z angl. Bruton tyrosine kinase) na X-chromozomu. Z tohoto důvodu postihuje především chlapce [1]. Jelikož ženy mají dva X-chromosomy, onemocnění se u nich klinicky neprojevuje, ale mohou vadný X-chromosom předat svému synovi. Brutonova agamaglobulinémie je poměrně vzácné onemocnění s výskytem přibližně 1:200 000 [2]. Za fyziologických podmínek při vývoji B- lymfocytů nejprve dochází k přeskupení genů pro těžký řetězec imunoglobulinu, po kterém následuje přeskupení genů kódující lehké řetězce imunoglobulinů. BTK je rozhodující při dozrávání pre-B lymfocytů na zralé B-lymfocyty. V případě, kdy je gen pro BTK kinázu mutován, vývoj B-lymfocytů se zastaví po přeskupení genů kódující těžké řetězce imunoglobulinů a k syntéze lehkého řetězce nedochází. Tím dochází k jejich smrti [3]. BTK kináza obsahuje 5 oblastí: TH, SH3, SH2, PH a doménu s kinázovou aktivitou. Do dnešní doby bylo pro tuto kinázu popsáno více než 300 mutací [2].

PatofyziologieEditovat

Jedinci, kteří mají mutaci v genu BTK, neobsahující v krvi B-lymfocyty a tudíž nejsou schopni tvořit imunoglobuliny. Slezina, tonsily, Peyerovy pláty a periferní lymfatické uzliny jsou buď nepřítomné, nebo je jejich aktivita u jedinců trpících Brutonovou nemocí snížena [4].

Mutace v každé z pěti domén BTK mohou vést k onemocnění. Ke studiu této nemoci se využívají myší modely Xid. Jedná se o laboratorní myši, které mají mutovanou Btk a projevují se spontánní mutací CpG místa domény PH3. Na rozdíl od člověka si myši udržují přibližně polovinu fyziologického počtu B-lymfocytů [5].

Klinický obraz a symptomyEditovat

Brutonova agamaglobulinémie se projevuje až po 6. měsíci od narození, jelikož do té doby je novorozenec chráněný imunoglobuliny od matky. Výsledkem oslabení imunity a poklesu protilátek od matky je zvýšená náchylnost na bakteriální infekce jako jsou například (Haemophilus influenzae nebo Streptococcus pneumoniae). Časté symptomy nedostatku imunoglobulinů zahrnují časté infekce ucha a sinusů, pneumonii a gastroenteritidu. Polio viry a viry hepatitidy představují hrozbu pro pacienty s Brutonovou nemocí. Děti s defektem v BTK jsou malého vzrůstu, mají malé tonsily a lymfatické uzliny a mohou se vyvíjet chronické kožní infekce. Přibližně 20% těchto dětí rozvíjí artritidu, pravděpodobně v důsledku kloubních infekcí [6].

DiagnostikaEditovat

Jedinec trpí častými bakteriálními infekcemi, nedostatkem zralých B-lymfocytů a nízkými až neexistujícími hladinami imunoglobulinů (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD) . Vzorek krevního séra u kojence může být analyzován na přítomnost imunoglobulinů metodou zvanou imunoelektroforéza. K definitivní diagnóze se u dítěte analyzuje chromozom X na defekty genu BTK. Podobná analýza může být použita pro prenatální diagnostiku nebo pro detekci nosičů defektního genu [6].

LéčbaEditovat

V současné době neexistuje způsob, jak léčit pacienty, kteří mají agammaglobulinemii. Defektní geny nelze opravit nebo nahradit, ani nelze indukovat zrání pre- B lymfocytů na zralé B-lymfocyty a plazmatické buňky. Pacienti s agammaglobulinemií však mohou dostat některé protilátky, které jim chybí. Protilátky se dodávají ve formě imunoglobulinů (nebo gamaglobulinů) a mohou být podány přímo do krevního řečiště (intravenózně) nebo pod kůži (subkutánně) [7] Intravenózní podávání protilátek se podává každé 3-4 týdny po celý život. Podávané protilátky se využívají k pasivní imunizaci, posílení imunitního systému, čímž dochází ke snížení výskytu infekcí [8].

ReferenceEditovat

  1. ZHENG, Bixia; ZHANG, Yayuan; JIN, Yu. A novel Bruton’s tyrosine kinase gene (BTK) missense mutation in a Chinese family with X-linked agammaglobulinemia. BMC Pediatrics. 2014-10-15, roč. 14, s. 265. Dostupné online [cit. 2018-05-08]. ISSN 1471-2431. DOI:10.1186/1471-2431-14-265. PMID 25316352. 
  2. a b VIHINEN, Mauno; KWAN, Sau‐Ping; LESTER, Tracy. Mutations of the human BTK gene coding for bruton tyrosine kinase in X‐linked agammaglobulinemia. Human Mutation. Roč. 13, čís. 4. Dostupné online [cit. 2018-05-08]. ISSN 1098-1004. DOI:10.1002/(sici)1098-1004(1999)13:4%3C280::aid-humu3%3E3.0.co;2-l. (anglicky) 
  3. SIDERAS, P.; SMITH, C. I. Molecular and cellular aspects of X-linked agammaglobulinemia. Advances in Immunology. 1995, roč. 59, s. 135–223. PMID: 7484460. Dostupné online [cit. 2018-05-08]. ISSN 0065-2776. PMID 7484460. 
  4. [Frontiers in Bioscience 5, d917-928, December 1, 2000]. www.bioscience.org [online]. [cit. 2018-05-08]. Dostupné online. 
  5. MOHAMED, Abdalla J.; YU, Liang; BÄCKESJÖ, Carl-Magnus. Bruton’s tyrosine kinase (Btk): function, regulation, and transformation with special emphasis on the PH domain. Immunological Reviews. 2009-03, roč. 228, čís. 1, s. 58–73. Dostupné online [cit. 2018-05-09]. ISSN 0105-2896. DOI:10.1111/j.1600-065x.2008.00741.x. (anglicky) 
  6. a b Bruton's disease. TheFreeDictionary.com. Dostupné online [cit. 2018-02-02]. 
  7. Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive | Immune Deficiency Foundation. primaryimmune.org [online]. [cit. 2018-02-02]. Dostupné online. (anglicky) 
  8. OCHS, H. D.; SMITH, C. I. X-linked agammaglobulinemia. A clinical and molecular analysis. Medicine. November 1996, roč. 75, čís. 6, s. 287–299. PMID: 8982147. Dostupné online [cit. 2018-05-08]. ISSN 0025-7974. PMID 8982147.