Diabetes mellitus: Porovnání verzí
Smazaný obsah Přidaný obsah
→Klasifikace a příčiny diabetu: přenos do jiného oddílu |
→Současná léčba diabetu: přenos odstavce buněčná terapie a zvířecích modelů značky: revertováno možné problémové formulace |
||
Řádek 96:
K dosažení optimální kompenzace diabetu je třeba podávat inzulin způsobem, který nejvíce napodobuje přirozenou sekreci inzulinu. Toho se nejčastěji dosahuje systematickou aplikací inzulinu inzulinovými pery nebo inzulinovou pumpou. Kontrolu kompenzace si provádí sám diabetik pomocí přístroje k měření hladiny glykemie v krvi, tj. glukometrem. Nedílnou součástí léčby diabetu je kvalitní edukace diabetika, bez níž by úspěch nebyl možný.
=== Medikamenty a pomůcky diabetika ===
Řádek 124 ⟶ 121:
Umožní obvykle vysazení inzulinu a snížení dávek PAD. Pokud je BMI nad 35, zejména jsou-li přítomné další rizikové faktory, měla by být indikace k bariatrickému výkonu u obézního nemocného s diabetem 2. typu vždy uvážena.
<ref>Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu - aktualizace 2011, 16.4.2011, ČDS</ref>
=== Buněčná terapie ===
Experimentální terapie diabetu 1.typu:
Ve fázi klinických zkoušek (USA, Německo) je využití kmenových buněk z pupečníkové krve. Předpokládaným mechanismem účinku je ovlivnění autoimunitního procesu a podpora regenerace beta-buněk Langerhansových ostrůvků.
Slibným nástrojem pro léčbu diabetu 1. typu jsou mj. [[Tolerogenní dendritická buňka|tolerogenní dendritické buňky]] (tolDCs, z angl. tolerogenic dendritic cells). Tyto buňky reprezentují potenciální buněčnou terapii v léčbě diabetu 1. typu a dalších autoimunitních onemocnění [[Revmatoidní artritida|(revmatoidní arthritida]], [[roztroušená skleróza]] či [[Crohnova nemoc]]). Léčebný potenciál tolDCs byl popsán v celé řadě protokolů za využití experimentálních zvířecích modelů (nejčastěji NOD myšího modelu) diabetu 1. typu.<ref name=":0">{{Citace periodika
| příjmení =
| jméno =
| titul = Optimal Tolerogenic Dendritic Cells in Type 1 Diabetes (T1D) Therapy: What Can We Learn From Animal Models?
| periodikum =
| datum vydání =
| ročník =
| číslo = doi: 10.3389/fimmu.2019.00967
| strany =
| url = https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00967/abstract
}}</ref> TolDCs byly také testovány v klinických studiích jako potenciální buněčná terapie pro léčbu autoimunitních onemocnění. V tento moment je jedna kompletně ukončená (antisense oligonukleotidy vůči CD40, CD80 a CD86) a jedna běžící fáze I klinické studie (autologní tolDCs u pacientů s T1D)<ref>{{Citace periodika
| titul = Phase I (Safety) Study of Autologous Tolerogenic Dendritic Cells in Type 1 Diabetic Patients
| url = http://care.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/dc11-0472
| periodikum = Diabetes Care
| datum vydání = 2011-09-01
| datum přístupu = 2019-05-05
| issn = 0149-5992
| strany = 2026–2032
| ročník = 34
| číslo = 9
| doi = 10.2337/dc11-0472
| jazyk = en
| jméno = N.
| příjmení = Giannoukakis
| jméno2 = B.
| příjmení2 = Phillips
| jméno3 = D.
| příjmení3 = Finegold
}}</ref>.
Mechanismy tolerogenicity tolDCs závisí na různých metodách jejich generace. Společnými vlastnostmi tolDCs je však redukce exprese kostimulačních molekul (např. [[CD80]], CD86), zvýšená exprese koinhibičních molekul (např. PD-L1, ICOSL), produkce imunosupresivních cytokinů (např. [[Interleukin 10|IL-10]], [[TGF-β]]) a mediátorů (např. IDO, hemoxygenáza 1, [[Fas ligand|FasL]]) a indukce T regulačních lymfocytů (CD4<sup>+</sup>CD25<sup>+</sup>Foxp3<sup>+</sup> Tregs, CD25<sup>+</sup>Foxp3<sup>+/-</sup> Tr-1, CD8<sup>+</sup> Tregs a regulačních B buněk).<ref name=":1">{{Citace periodika
| titul = Generation, Characteristics and Clinical Trials of Ex Vivo Generated Tolerogenic Dendritic Cells
| url = https://synapse.koreamed.org/DOIx.php?id=10.3349/ymj.2018.59.7.807
| periodikum = Yonsei Medical Journal
| datum vydání = 2018
| datum přístupu = 2019-05-05
| issn = 0513-5796
| pmid = 30091313
| strany = 807
| ročník = 59
| číslo = 7
| doi = 10.3349/ymj.2018.59.7.807
| jazyk = en
| jméno = Sang-Hyun
| příjmení = Kim
| jméno2 = Ho-Hyun
| příjmení2 = Jung
| jméno3 = Chong-Kil
| příjmení3 = Lee
}}</ref>
Jedním z benefitů této terapie oproti jiným buněčným terapiím je samotná kultivace tolDCs. Tyto buňky je možné kultivovat ''ex vivo'' z velmi dobře dostupných [[Monocyt|periferních krevních monocytů]] za přítomnosti GM-CSF a [[Interleukin 4|IL-4]] společně s tolerogenizujícími látkami, které indukují vznik tolerogenního charakteru (např. [[Vitamín D|vitamin D]], dexamethason, rapamycin, cyklosporin, kyselina retinová či imunosupresivní [[cytokin]]y).<ref name=":1" /> U myších modelů jsou imaturované dendritické buňky generovány z kostní dřeně a následně kultivovány za stejných podmínek jako v případě lidských tolDCs.
Velmi důležitým a nezbytným požadavkem na buněčnou tolDCs terapii je stabilita těchto buněk. Tyto buňky mohou bohužel v zánětlivém prostředí (či při oxidativním stresu) měnit svůj fenotyp směrem k imunostimulačnímu s možnými nebezpečnými následky. Z tohoto důvodu je nezbytně nutné udržet tolerogenní fenotyp stabilní. Mnoho protokolů využívá pro stabilizaci tolDCs monofosforyl lipid A (MPLA - z angl. monophosphoryl lipid A; jenž udržuje stabilní fenotyp s výraznou migrační kapacitou), lipopolysacharid či/v kombinace s [[Interleukin 10|IL-10]] nebo [[Interferon γ|IFN-γ]].
U zvířecích modelů byly testovány různé aplikační strategie administrace tolDCs (např. intraperitoneální, intravenózní, subkutánní). Preferenční migrace do zásadních pankreatických lymfatických uzlin a sleziny byla detekována po intraperitoneální administraci. Intravenózní injekce vedla k akumulaci tolDCs ve slezině obdobně jako v pankreatických lymfatických uzlinách.<ref>{{Citace periodika
| titul = Lymphoid tissue-specific homing of bone marrow-derived dendritic cells
| url = http://www.bloodjournal.org/cgi/doi/10.1182/blood-2009-02-204321
| periodikum = Blood
| datum vydání = 2009-06-25
| datum přístupu = 2019-05-05
| issn = 0006-4971
| pmid = 19363220
| strany = 6638–6647
| ročník = 113
| číslo = 26
| doi = 10.1182/blood-2009-02-204321
| jazyk = en
| jméno = R. J.
| příjmení = Creusot
| jméno2 = S. S.
| příjmení2 = Yaghoubi
| jméno3 = P.
| příjmení3 = Chang
}}</ref> Zásadní role pankreatických lymfatických uzlin v patogenezi diabetu 1. typu byla popsána během studie, kdy odstranění pankreatických lymfatických uzlin vedlo k prevenci rozvoje diabetu u NOD myší.<ref>{{Citace periodika
| titul = Pancreatic Lymph Nodes Are Required for Priming of β Cell Reactive T Cells in NOD Mice
| url = http://www.jem.org/lookup/doi/10.1084/jem.20011353
| periodikum = The Journal of Experimental Medicine
| datum vydání = 2002-08-05
| datum přístupu = 2019-05-05
| issn = 0022-1007
| pmid = 12163565
| strany = 369–377
| ročník = 196
| číslo = 3
| doi = 10.1084/jem.20011353
| jazyk = en
| jméno = Marie-Claude
| příjmení = Gagnerault
| jméno2 = Jian Jian
| příjmení2 = Luan
| jméno3 = Chantal
| příjmení3 = Lotton
}}</ref> Migrační schopnost tolDCs představuje velmi důležitý terapeutický potenciál této buněčné terapie. Pro tuto migrační aktivitu je nezbytně nutná exprese CCR7<ref>{{Citace periodika
| titul = CCR7 Is Critically Important for Migration of Dendritic Cells in Intestinal Lamina Propria to Mesenteric Lymph Nodes
| url = http://www.jimmunol.org/cgi/doi/10.4049/jimmunol.176.2.803
| periodikum = The Journal of Immunology
| datum vydání = 2006-01-15
| datum přístupu = 2019-05-05
| issn = 0022-1767
| strany = 803–810
| ročník = 176
| číslo = 2
| doi = 10.4049/jimmunol.176.2.803
| jazyk = en
| jméno = M. H.
| příjmení = Jang
| jméno2 = N.
| příjmení2 = Sougawa
| jméno3 = T.
| příjmení3 = Tanaka
}}</ref>, jež může být zvýšena např. aktivací MPLA a konečnou diferenciací.
Je nezbytně nutné optimalizovat protokoly pro generování tolDCs s ohledem na jejich stabilitu, tolerogenní vlastnosti a schopnost migrovat do sekundárních lymfatických uzlin.
==== Zvířecí experimentální modely pro studium diabetu 1. typu ====
Často využívaným experimentálním modelem pro studium diabetu 1. typu je '''NOD''' '''(NOD/ShiLtJ strain) myší model.'''<ref>{{Citace elektronického periodika
| titul = 001976 - NOD/ShiLtJ
| url = https://www.jax.org/strain/001976
| periodikum = www.jax.org
| datum přístupu = 2019-05-05
}}</ref> Tento model představuje velmi blízký (geneticky, imunologicky a environmentálně), spontánní model lidského onemocnění. Diabetes 1. typu u NOD myší je charakterizován [[Hyperglykemie|hyperglykemií]] (hladina glukózy v plazmě > 250 mg/dl), insulitidou a leukocytární infiltrací autoreaktivních T buněk do pankreatických ostrůvků, vedoucí k selektivní destrukci pankreatických [[Beta buňka|beta buněk]]. Signifikantní redukce pankreatického insulinu se objevuje u samic obvykle kolem 12. týdne života (a v pozdějších týdnech u samců). Ve věku 30 týdnů se 90 % samic a 52 % samců stává diabetickými, medián incidence u samic se pohybuje okolo 18. týdne věku. Z těchto důvodů jsou samice využívány výrazně častěji než samci (diabetické symptomy se projevují dříve a s vyšší incidencí). Tento myší model může být využíván také v mnoha dalších oblastech výzkumu, např. výzkumu diabetu a obezity, NK buněčné deficience apod.
Dalším vhodným experimentálním modelem pro studium adoptivního co-transferu diabetu je '''NOD-SCID''' '''(NOD.CB17-Prkdc<sup>scid</sup>/J) myší model.'''<ref>{{Citace elektronického periodika
| titul = 001303 - NOD.CB17-Prkdc/J
| url = https://www.jax.org/strain/001303
| periodikum = www.jax.org
| datum přístupu = 2019-05-05
}}</ref> Tyto myši jsou homozygotními mutanty v genu ''Prkdc<sup>scid</sup>'' pro těžké kombinované primární imunodeficience. Jejich fenotyp je definován absencí funkčních T a B buněk, lymphopenií či hypogammaglobulinemií. NOD-SCID myši velmi ochotně přijímají allogenní a xenogenní štěpy, z tohoto důvodu jsou ideálním modelem pro experimenty využívající buněčný transfer. Např. 10<sup>5</sup> diabetogenních splenocytů přenesených do NOD-SCID recipientů je schopno rozvinout diabetes ve 100% případů. Navíc, doba rozvoje onemocnění je výrazně kratší oproti NOD myším.<ref name=":0" />
== Komplikace diabetu ==
| |||