V roce [[1541]] byl Cabeza de Vaca šúanělským králem jmenován [[Guvernér|místodržícím]] v [[La Plata]]. Přistál s loďstvem u ostrova ''StaSanta Catarina'' na [[Brazílie|brazilském]] pobřeží u 27 30´ jižní šířky. Tam se setkal s indiány [[Tupinambové|Tupinamby]], k nímž se choval laskavě, ale jménem španělského krále jim zakázal rituální [[kanibalismus]]. Odtud se 400 muži táhl přes jižní část [[Brazilská vysočina|Brazilské vysočiny]] po řece [[Iguaçu (řeka)|Iguaçu]], kde objevil proslulé [[vodopád]]y [[Iguaçu (vodopády)|Iguaçu]]. Poté se dostalvýprava dostala k řece [[Paraná|Paraně]] a na [[vor]]ech dopluldoplula v roce [[1542]] do [[Asunción]]u. Toto tažení naprosto neznámým územím patří k největším výkonům [[conquistador]]ů, tím spíše, že Cabeza de Vaca neztratil ani jediného muže a dobře vycházel s indiánskými kmeny. V roce [[1542]] se vypravil proti proudu [[Paraguay (řeka)|Paraguaye]] pátraje po „''Stříbrných horách''“, obrátil se pak k západu, aby došel přes ''Gran Chaco'' k [[Andy|Andám]], avšak v [[prales]]ní oblasti se musel pro vyčerpání obrátit. Po návratu do [[Asunción]]u v roce [[1543]] se proti němu vzbouřil jeho podřízený důstojník [[Domingo Martínez de Irala]], který Cabezu de Vacu nechal neoprávněně zatknout pro údajně nekompetentní správu, zvláště proto, že Cabeza de Vaca vůči indiánům vystupoval korektne, neodíral je a onová kolonie pod jeho vedením neměla požadované výnosy. O rok později poslatjej Irala poslal jako vězně do [[Španělsko|Španělska]]. Tyto události Cabeza de vaca popsal v ''„Comentarios y succesosde su gobierno en El Rio de la Plata“''. Soud jej sice osvobodil, ale Cabeza de Vaca se již do Ameriky nevrátil. Zemřel v roce 1559 nebo 1560 v chudobě v [[Sevilla|Seville]].
