V roce 1500, poté, co se rozšířily zprávy o plavbě [[Kryštof Kolumbus|Kryštofa Kolumba]] do [[Nový svět|Nového světa]], byl Balboa motivován tímto svým vzorem ase rozhodl se nalodit na svoji první plavbu do [[Amerika|Ameriky]], spolu s [[Juan de la Cosa|Juanem de la Cosou]]; šlo o expedici [[Rodrigo de Bastidas|Rodriga de Bastidase]]. Bastidas dostal povolení přivézt zpět poklad pro krále a královnu, zatímco si mohl nechat čtyři pětiny pokladu pro sebe - tato politika byla známá jako [["Královská pětina"]]. V roce 1501 překročil [[Karibik|Karibské]] pobřeží z východu [[Panama|Panamy]], podél [[Kolumbie|kolumbijského]] pobřeží, přes [[záliv Urabá]] směrem ke [[Cabo de La Vela]]. Expedice pokračovala v průzkumech severního pobřetí Jižní Ameriky tak dlouho, dokud nezjistili, že mají málo mužů. Proto se plavili k [[Hispaniola|Hispaniole]], ostrovu, který je v současnosti rozdělen mezi [[Dominikánská republika|Dominikánskou republiku]] a [[Haiti]].
S podílem svých příjmů z této události se Balboa usídlil v roce 1502 v Hispaniole, kde po několik let pobýval jako plantážník a farmář s prasaty. Nicméně ve svém podnikání nebyl úspěšný a skončil v dluzích. Nakonec byl donucen přerušit život na ostrově.
