Aminoglykosidy: Porovnání verzí
Smazaný obsah Přidaný obsah
m uvozovky kolem identifikátoru reference, kosmetické úpravy za použití AWB |
m Přebírání commonscat z Wikidat dle výpisů od Dannyho B. a Byriala; kosmetické úpravy |
||
Řádek 1:
[[
'''Aminoglykosidy''' jsou molekuly či části molekul nějaké sloučeniny, které mají pozměněnou cukernou ([[glykosidy|glykosidovou]]) část
Výraz aminoglykosidy se rovněž používá pro označení [[antibiotika|antibiotik]], protože některé aminoglykosidy jsou účinné v léčbě infekcí způsobených zejména [[aerobní]]mi [[gramnegativní bakterie|gramnegativními bakteriemi]]. Mezi tato tzv. aminoglykosidová antibiotika řadíme zejména [[amikacin]], [[arbekacin]], [[gentamicin]], [[kanamycin]], [[neomycin]], [[netilmicin]], [[paromomycin]], [[rhodostreptomycin]],<ref>{{cite press release |title=Bacterial 'battle for survival' leads to new antibiotic |publisher=Massachusetts Institute of Technology |date=February 26, 2008 |url=http://web.mit.edu/newsoffice/2008/antibiotics-0226.html |accessdate=December 1, 2010}}</ref> [[streptomycin]], [[tobramycin]] a [[apramycin]].<ref>{{cite journal|last=Ryden|first=R|coauthors=Moore|title=BJ|journal=J Antimicrob Chemother|year=1977|volume=3|issue=6|pages=609–613|doi=10.1093/jac/3.6.609|pmid=340441}}</ref> Prvním aminoglykosidovým antibiotikem uvedeným na trh byl [[streptomycin]] (objeven v r. 1943), který byl také prvním antibiotickým léčivem účinným proti [[tuberkulóza|tuberkulóze]]. Aminoglykosidová antibiotika jsou produkty bakterií
== Názvosloví ==
Aminoglykosidová antibiotika, která jsou produktem bakterií z rodu ''[[Streptomyces]]'' mají příponu ''-mycin'', zatímco ty, které jsou produkty bakterií ''[[Micromonospora]]''<ref>{{cite journal |author=Kroppenstedt RM, Mayilraj S, Wink JM |title=Eight new species of the genus Micromonospora, Micromonospora citrea sp. nov., Micromonospora echinaurantiaca sp. nov., Micromonospora echinofusca sp. nov. Micromonospora fulviviridis sp. nov., Micromonospora inyonensis sp. nov., Micromonospora peucetia sp. nov., Micromonospora sagamiensis sp. nov., and Micromonospora viridifaciens sp. nov |journal=Syst Appl Microbiol. |volume=28 |issue=4 |pages=328–39 |year=2005 |month=Jun |pmid=15997706 |doi=10.1016/j.syapm.2004.12.011
Toto názvosloví dobře rozlišuje antibiotika mezi aminoglykosidy, ale nerozlišuje je napříč všemi skupinami antibiotik. Například [[vankomycin]]<ref>{{cite journal |title=On the Mechanism of Action of Vancomycin: Inhibition of Peptidoglycan Synthesis in Gaffkya homari |year=1974 |volume=6 |issue=6 |pages=722–728 |pmc=444726 |author=Walter P. Hammes1 and Francis C. Neuhaus |pmid=4451345 |journal=Antimicrobial agents and chemotherapy}}</ref> je [[glykopeptidy|glykopeptid]]. Jiným příkladem je [[makrolidy|makrolidové antibiotikum]] [[erytromycin]] a jeho syntetické odvozeniny jako [[klarithromycin]] či [[azitromycin]], jejichž primární účinná molekula byla odvozena od produktu bakterií ''[[Saccharopolyspora erythraea]]'', která byla dříve nesprávně řazena mezi ''[[Streptomyces]]'' (proto zvoleno omylem -mycin).<ref name="Pharmacology Corner">[http://pharmacologycorner.com/protein-synthesis-inhibitors-macrolides-mechanism-of-action-animation-classification-of-agents/ Protein synthesis inhibitors: macrolides mechanism of action animation. Classification of agents] Pharmacology Corner. Author: Gary Kaiser. The Community College of Baltimore County. Retrieved on July 31, 2009</ref><ref name="lovmar">[http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6WK7-490R2TT-C&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&_docanchor=&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=19d53b7156b390f5ed0a09eb156c18ea The Mechanism of Action of Macrolides, Lincosamides and Streptogramin B Reveals the Nascent Peptide Exit Path in the Ribosome] Martin Lovmar and Måns Ehrenberg</ref> Oproti aminoglykosidům mají jak glykopeptidy, tak makrolidy jiný mechanismus účinku.
Řádek 32:
</gallery>
== Mechanismus účinku ==
[[
Aminoglykosidy mají několik antibiotických mechanismů. Mezi jejich základní účinky patří inhibice [[proteosyntéza|proteosyntézy]] citlivé bakterie, čímž se zastaví její růst a rozmnožování. Přesněji jde o tyto účinky:
* křížení (interference) s translačními mechanismy, což způsobuje růst počtu chyb v syntéze. Výsledkem je předčasné ukončení syntézy<ref name="Flavio">[http://pharmacologycorner.com/protein-synthesis-inhibitors-aminoglycosides-mechanism-of-action-animation-classification-of-agents/ Pharmacology Corner → Protein synthesis inhibitors: aminoglycosides mechanism of action animation. Classification of agents] Posted by Flavio Guzmán on 12/08/08</ref>
* inhibice ribozomální translokace, která zajišťuje přemístění (translokaci) peptidyl-[[tRNA]] z místa A (aminoacyl) na místo P (peptidyl)<ref name="Flavio" />
* narušení struktury stěny (membrány) bakterie<ref>{{cite journal |last1=Shakil |first1=Shazi |last2=Khan |first2=Rosina |last3=Zarrilli |first3=Raffaele |last4=Khan |first4=Asad U. |title=Aminoglycosides versus bacteria – a description of the action, resistance mechanism, and nosocomial battleground |journal=Journal of Biomedical Science |volume=15 |issue=1 |pages=5–14 |year=2007 |pmid=17657587 |doi=10.1007/s11373-007-9194-y}}</ref>
* zastavení růstu a rozmnožování napojením na [[ribozom]]ální podjednotku 30S<ref name="urlAminoglycosides: Bacteria and Antibacterial Drugs: Merck Manual Professional">{{cite web |month=July |year=2009 |first=Matthew E. |last=Levison |url=http://www.merck.com/mmpe/sec14/ch170/ch170b.html |title=Aminoglycosides: Bacteria and Antibacterial Drugs |work=Merck Manual Professional}}</ref><ref name="urlAminoglycosides">{{cite web |url=http://www.aic.cuhk.edu.hk/web8/aminoglycosides.htm |title=Aminoglycosides |work= |accessdate=}}</ref>
Které mechanismy a v jakém období terapie převáží záleží na dávce léčiva. Samotné plazmatické hladiny léčiva, které jsou důležité pro správný efekt antimikrobiální terapie (monitorování plazmatické hladiny), souvisí s tzv. pozdním efektem antibiotické léčby. Totiž, po zaniknutí terapeutické hladiny v plazmě, která je důležitá pro [[baktericid]]ní účinek aminoglykosidů, zůstává ještě dostatečné množství aminoglykosidů mimo plazma, kde působí proti opětovnému rozmnožení bakterií (chová se jako [[bakteriostatikum]]). Příčinou baktericidního účinku je narušení vnější bakteriální stěny, zatímco za bakteriostatický účinek je zodpovědné navázání antibiotika na zmíněnou ribozomální podjednotku 30S. Toto navázání přetrvává podstatně déle než přítomnost léčiva v plazmě. To vysvětluje závislost dávky jak na typu účinku na bakterii (baktericidní vs. bakteriostatický), tak na pozdní antibiotický efekt.
Skutečnost, že u aminoglykosidů se uplatňují ještě jiné mechanismy než inhibice proteosyntézy, souvisí s jejich rychlým působením na vybrané [[gramnegativní bakterie|gramnegativní bacily]], které nemůže být podmíněno procesy blokování proteosyntézy, ale jejich působením na buněčnou stěnu citlivých bakterií. Empiricky je tento účinek mj. dán rozdílem mezi účinky [[tetracyklin]]u, který působí čistě bakteriostaticky a je inhibitorem proteosyntézy a aminoglykosidů, které působí rovněž baktericidně (tetracyklin nikoliv). Bylo zjištěno, že aminoglykosidy pozměňují strukturu biofilmu stěny bakterie, která je založena na kationtech Mg<sup>2+</sup> and Ca<sup>2+</sup>. Tato chemická struktura biofilmu zajišťuje klíčová stavební spojení [[Polysacharidy|
== Indikace ==
Aminoglykosidy jsou určeny především pro léčbu bakteriálních infekcí, které jsou způsobeny [[aerobní]]mi, [[gramnegativní bakterie|gramnegativními]] patogeny jako jsou [[pseudomonas|pseudomonády]], [[acinetobakterie]] a [[Enterobacteriaceae|enterobakterie]]. Dále jsou aminoglykosidy účinné vůči některým druhům [[mykobakterie|mykobakterií]] včetně druhu zapřičiňujícího [[tuberkulóza|tuberkulózu]]. Nejčastěji jsou aminoglykosidy nasazovány na léčbu rozsáhlých septických infekcí, komplikovaných infekcí probíhajících v dutině břišní či močovém ústrojí. Uplatňují se rovněž v léčbě [[nozokomiální infekce|nozokomiálních infekcí]] dýchacích cest. Infekce způsobené [[grampozitivní bakterie|grampozitivními bakteriemi]] mohou být rovněž léčeny aminoglykosidy, ale vhodnější je použít jiné typy antibiotik, které jsou co do účinnosti a vedlejších účinků vhodnější. V minulosti se v léčbě [[streptokok]]ových infekcí hojně využívala kombinace aminoglykosidů s [[beta-laktamová antibiotika|beta-laktamovými antibiotiky]] z důvodu jejich [[synergie|synergického]] účinku. Tato kombinace našla uplatnění mj. v léčbě [[endokarditida|endokarditidy]] tj. zánětu vnitřní výstelky srdce (viz [[endokard]]). Osvědčená byla zejména
== Alternativní indikace ==
Jak bylo výše poznamenáno aminoglykosidy dokáží interferovat s opravnými mechanismy dekódování DNA, čehož se využívá v léčbě [[Genetická choroba|genetických onemocnění]] způsobených předčasným zastavením [[proteosyntéza|proteosyntézy]], díky vadným umístěním ukončovacích kódů (biochemické pokyny k ukončení proteosyntézy) v rámci [[kodón]]u (viz [[stop kodon]]). Nevhodně zařazený [[stopkodon]] vede k předčasnému zastavení výroby bílkovinné komponenty resp. vede k výrobě její zkrácené (dysfunkční) varianty. Aminoglykosidy dokážou svým náhodným vkládáním aminokyselin zakrýt chybný ukončovací kód (stopkodon), a tím dovolí dorůst příslušným bílkovinným komponentám.<ref>{{cite journal |last1=Feero |first1=W. Gregory |last2=Guttmacher |first2=Alan E. |last3=Dietz |first3=Harry C. |title=New Therapeutic Approaches to Mendelian Disorders |journal=New England Journal of Medicine |volume=363 |issue=9 |pages=852–63 |year=2010 |pmid=20818846 |doi=10.1056/NEJMra0907180}}</ref>
Jedním z onemocnění, které je mj. způsobeno chybnou produkcí výše uvedeného typu je [[cystická fibróza]]. Příčinou tohoto onemocnění je porucha ([[mutace]]) genu vyrábějícího tzv. [[CFTR protein]] ('''c'''ystic '''f'''ibrosis '''t'''ransmembrane conductance '''r'''egulator). V cca 10 % ze všech případů cystické fibrózy jde o poruchu genu ve smyslu výše uvedené předčasně ukončené [[translace]], která vede k výrobě nefunkčního CFTR proteinu. V pokusech in vitro bylo pomocí antibiotika [[gentamicin]]u dosaženo úplného vytvoření CFTR proteinu. Vysvětlení spočívá právě ve změně struktury [[ribozom]]álního RNA komplexu, která původně vedla k chybné (zkrácené) výrobě CFTR, tak že chybný stop signál je díky gentamicinu "přeskočen" a je pokračováno v normálním procesu výroby CFTR.<ref>{{cite journal |last1=Wilschanski |first1=Michael |last2=Yahav |first2=Yaacov |last3=Yaacov |first3=Yasmin |last4=Blau |first4=Hannah |last5=Bentur |first5=Lea |last6=Rivlin |first6=Joseph |last7=Aviram |first7=Micha |last8=Bdolah-Abram |first8=Tali |last9=Bebok |first9=Zsuzsa |title=Gentamicin-Induced Correction of CFTR Function in Patients with Cystic Fibrosis andCFTRStop Mutations |journal=New England Journal of Medicine |volume=349 |issue=15 |pages=1433–41 |year=2003 |pmid=14534336 |doi=10.1056/NEJMoa022170}}</ref>
== Způsoby podání ==
Protože aminoglykosidy se díky své značné polaritě nevstřebávají ze zažívacího traktu, neužívají se per os (ústy), ale nitrožilně nebo intramuskulárně (do svalu). Pro infekční kožní či oční onemocnění způsobené citlivými bakteriemi lze použít mast, krém, gel či kapky (např. [[neomycin]] v českém přípravku Framykoin®). Aminoglykosidy se mohou užít per os v případě, kdy je potřeba "vyčistit" od bakterií zažívací ústrojí. Taková situace může nastat v případě potřeby chirurgického zákroku či v případě [[jaterní encefalopatie]], což je onemocnění, kdy dochází k poruše dusíkového metabolismu ([[amoniak]] a další [[
== Klinické užití vs. toxicita ==
V oblasti antibiotické léčby gramnegativů mají aminoglykosidy stálé své místo. Jejich používání je odůvodněno i výskytem rezistencí na novější antibiotika spolu s tím, že aminoglykosidy si stále udržují účinnost proti většině gramnegativů v mnoha oblastech světa.<ref>{{cite journal |last1=Falagas |first1=Matthew E |last2=Grammatikos |first2=Alexandros P |last3=Michalopoulos |first3=Argyris |title=Potential of old-generation antibiotics to address current need for new antibiotics |journal=Expert Review of Anti-infective Therapy |volume=6 |issue=5 |pages=593–600 |year=2008 |pmid=18847400 |doi=10.1586/14787210.6.5.593}}</ref> Užívání aminoglykosidů je ale spojeno s vážnými vedlejšími účinky spojenými s jejich ototoxicitou a nefrotoxicitou (ohrožují sluchové ústrojí a ledviny). Empirickým řešením tohoto rizika je pečlivé rozvržení a kontrolování dávkování se stanovením takové dávky, která je terapeuticky účinná a přitom nejméně toxická. K hlubšímu porozumění a překonání problému toxicity aminoglykosidů bude potřeba dalších výzkumů. Ideálem by bylo objevit další aminoglykosid, který by si zachoval svojí silnou účinnost proti gramnegativům, ale zároveň by byl zcela oproštěn od všech toxických projevů.<ref>{{cite journal |last1=Durante-Mangoni |first1=Emanuele |last2=Grammatikos |first2=Alexandros |last3=Utili |first3=Riccardo |last4=Falagas |first4=Matthew E. |title=Do we still need the aminoglycosides? |journal=International Journal of Antimicrobial Agents |volume=33 |issue=3 |pages=201–5 |year=2009 |pmid=18976888 |doi=10.1016/j.ijantimicag.2008.09.001}}</ref>
V případě velmi závažné ototoxicity se aminoglykosidy dělí na ty, které spíše zasahují [[vestibulární aparát|vestibulární ústrojí]] (gentamicin), což zapříčiňuje závratě, a na ty, co zasahují samotný sluch. Rizika spojená s ototoxicitou se zvyšují dlouhodobým užíváním, nepřiměřeným dávkováním a
== Reference ==
Řádek 64:
== Externí odkazy ==
{{Commonscat}}
* [http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202027.html MedlinePlus drug information] - Aminoglycosides (Systemic)
* [http://www.sciencedaily.com/releases/2008/02/080226115618.htm Science Daily Bacterial 'Battle for Survival'] - Rhodostreptomycin
{{Portály|Medicína}}
| |||