Chemokin

skupina proteinů
CCL11: Ukázka struktury chemokinů, na příkladu chemokinu CCL11 z rodiny CC.

Chemokiny, někdy označované také jako chemotaktické cytokiny, představují skupinu malých cytokinů s chemotaktickým účinkem, jejichž hlavní funkcí je regulace migrace buněk. Jedná se o nízkomolekulární (8-12 kDa), strukturně velmi konzervované peptidy, které jsou klasifikovány podle společných strukturních charakteristik a přítomnosti cysteinových zbytků v konzervovaných oblastech do čtyř skupin: CC, CXC, CX3C a C chemokiny.[1] Tyto čtyři skupiny chemokinů se odlišují nejen strukturně, ale i funkčně. Chemokiny se vyskytují u všech obratlovců, u člověka je v současné době známo přibližně 50 chemokinů a přes 20 chemokinových receptorů.[2][3]

Název chemokinů a jejich receptorů se skládá z názvu rodiny, který je doplněn o písmeno "L" (ligand) nebo "R" (receptor) a pořadového čísla. Většina chemokinů má také další označení, která jsou odvozená od jejich funkce. [4]

Chemokiny jsou produkovány v zánětlivých, ale i v homeostatických procesech. Zánětlivé chemokiny jsou vyvolávány během imunitní odpovědi a regulují přísun imunitních buněk do místa infekce, zatímco homeostatické chemokiny se podílejí na regulaci migrace buněk při normálních procesech údržby a vývoje ve tkáních. Jsou sekretovány jak buňkami imunitního systému, tak i buňkami dalších tkání organismu. [5][6]

Chemokiny plní své biologické funkce prostřednictvím vazby na specifické receptory. Jedná se o receptory asociované s trimerními G-proteiny na povrchu cílových buněk. Většina receptorů rozpoznává několik různých chemokinů a jeden chemokin se může vázat na několik receptorů . Navázání chemokinu na receptor způsobuje změny v adhezi a pohyblivosti leukocytů a jejich chemotaktické nasměrování do poškozených tkání.[7]


StrukturaEditovat

Primární strukturaEditovat

 
Rodiny chemokinů na základě jejich struktury.

Primární struktura chemokinů je definovány přítomností čtyř cysteinových zbytků, které tvoří disulfidické vazby, a tím určují vyšší organizační struktury chemokinů. První a druhý cysteinový zbytek se nachází blízko N konce, třetí přibližně uprostřed sekvence, čtvrtý se nachází blízko C konce. První cysteinový zbytek tvoří vazbu se třetím, druhý se čtvrtým. Na základě přítomnosti dalších aminokyselin mezi prvními dvěma (N-koncovými) cysteinovými zbytky se chemokiny dělí do 4 strukturních rodin: [8]

  1. C chemokiny (γ chemokiny)
  2. CC chemokiny (β chemokiny)
  3. CXC chemokiny (α chemokiny)
  4. CX3C chemokiny (δ chemokiny)

X označuje počet aminokyselin oddělující první a druhý cysteinový zbytek. CC chemokiny mají dvě disulfidické vazby vedle sebe, zatímco u chemokinů rodin CXC a CX3C jsou disulfidické vazby odděleny jednou, respektive třemi aminokyselinami. Výjimkou je rodina C chemokinů, která obsahuje jenom dva cysteinové zbytky, které tvoří jednu disulfidickou vazbu. V rámci jednotlivých rodin vykazují chemokiny 20 - 70% homologii ve své aminokyselinové sekvenci. [1][8][9]

 
3D struktura chemokinů.

Sekundární strukturaEditovat

Sekundární struktura chemokinů je vysoce konzervovaná. Na N-konci se nachází velmi flexibilní doména, následovaná dlouhou N-terminální smyčkou. V centrální části se nachází trívláknový antiparalelní β-list, následovaný C-terminálním α-helixem. [8][10][11]

Kvarterní strukturaEditovat

Základní funkční jednotkou je monomer, chemokiny ale také tvoří dimery, mohou ale tvořit i tetramery a další oligomery s vyšším počtem podjednotek. Struktura oligomerů je různá, platí ale, že v rámci jednotlivých rodin jsou dimery jednotlivých cytokinů strukturně podobné. [1][8] V případě CC chemokinů probíhá dimerizace pomocí antiparalelních β-listů, v případě CXC chemokinů pomocí dvou α-helixů.[11]

 
Ukázka signalizace chemokinového receptoru CXCR4

Chemokinové receptoryEditovat

Chemokiny se vážou na chemokinové receptory na povrchu buňky, doposud bylo identifikováno 28 receptorů. Pro chemokiny a jejich receptory je významná jejich promiskuita - jeden chemokin se může vázat na více receptorů, jeden receptor může vázat více chemokinů. [12]

Struktura a signalizaceEditovat

Chemokinové receptory jsou spřažené s G proteiny (GPCRs), konkrétně se jedná o receoptory označované jako 7TM, jelikož obsahují 7 transmembránových domén. Jsou tvořeny N-teminální extracelulární doménou, sedmi transmembránovými doménami, třemi extracelulárními smyčkami a C-terminálním koncem.[13] Nejdřív dochází k interakci globulárního centra chemokinů s povrchem receptoru, což umožní následnou interakci mezi N-koncem chemokinu a vazebném místě na 7TM doméně receptoru. Tato interakce pak vyvolá G-proteinovou signalizaci, která vede k aktivaci fosfolipázy C, která produkuje inositoltrifosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG). IP3 pak aktivuje mobilizaci vápníku, zatímco DAG aktivuje proteinkinázu C (PKC).Také dochází k aktivaci fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K), která generuje 3-fosfatatidylinositol, který pak aktivuje proteinkinázu B (Akt) [12][14] Tyto dráhy vedou ke změně genové exprese, která vede ke konrétním procesům, v závislosti na chemokinu, který signalizaci vyvolal. Jedná se hlavě o chemotaxi, aktivaci imunitních buněk, či interagování s adhezivními molekulami. [15]

FunkceEditovat

 
Chemotaxe buněk na základě chemokinového gradientu.

Chemokiny jsou produkovány převážně endoteliálními buňkami, trombocyty a lymfocyty. Hlavní funkcí chemokinů je utváření chemotaktických gradientů, které slouží pro migrace buněk imunitního systému do cílových tkání. Po uvolnění z buňky se chemokiny ve formě dimerů váží na glykosaminoglykany (GAG) na povrchu endoteliálních buněk a extracelulární matrix. To pak utváří rovnovéhu volných a vázaných, monomerních a dimerních chemokinů, což umožňuje tvorbu chemotaktického gradientu. Signalizace z chemokinových receptorů pak umožňuje cílení pohybu imunitních buněk do místa zánětu.[13] [15][16] Chemokiny nepůsobí pouze na imunitní buňky, chemokinové receptory najdeme i na neuronech, epiteliálních buňkách, endoteliálních buňkách, mezenchymálním buňkách [10], ale i nádorových buňkách, kde nejspíš hrají roli v metastazování a můžou být tak cílem nádorové imunoterapie. [17] [18] Mezi další funkce chemokinů patří například regulace angiogeneze [19] nebo antimikrobiální působení. [20]

Chemokiny se dělí na homeostatické a zánětlivé:

Homeostatické chemokinyEditovat

Homeostatické chemokiny jsou za normálních podmínek produkovány konstitutivně a jejich hlavní funkcí je reguluce pohybu buněk a homing do konkrétních tkání. Chemokinová signalizace CXCR4 - CXCL12 je například zásadní pro vytvoření niky hematopoetických kmenových buněk v kostní dřeni. Obdobně CCL21 a CCL19 atrahuje CCR7+ T buňky a CXCL13 atrahuje CXCR5+ B buňky do lymfatických uzlin.[21]

Zánětlivé chemokinyEditovat

Zánětlivé chemokiny jsou produkovány leukocyty po jejich aktivaci, jejich produkce je často vyvolávána pro-zánětlivými mediátory (TNF, IL-6, IFN-γ), případně přímou stimulací mikrobiálními produkty. Funkcí prozánětlivých chemokinů je atrakce zánětlivých buněk do poškozené tkáně (místa zánětu). Mezi zánětlivé chemokiny se řadí CCL1-5 a CXCL1-11 (CXCL1-8 atrahují neutrofily a CXCL9-11 T buňky).[21]

Rodiny chemokinůEditovat

CC chemokinyEditovat

CC chemokiny, také označované jako β chemokiny, tvoří rodinu chemokinů, které jsou charakteristické přítomností dvou sousedících disulfidických vazeb. Rodina obsahuje 27 chemokinů, které jsou označovány CCL1 - CCL27, část genů pro tyto chemokiny se nachází na 17. chromozomu. Mezi CC chemokiny patří skupina chemokinů, které atrahují monocyty, např.: CCL2 (MCP-1), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4). Dále CC chemokiny působí také na bazofily, eosinofily, T-lymfocyty a NK buňky. [22][23]

Zástupcem této rodiny je například CCL2, jehož hlavní funkcí je atrakce monocytů do místa zánětu. CCL2 je produkován stromálními a imunitními buňkami po stimulaci PRR (nebo cytokinové stimulaci). CCL2 poté dimerizuje a váže se na GAG v extracelulární matrix a vytváří chemotaktický gradient pomocí kterého monocyty migrují do místa zánětu. [24]

CC chemokiny
Název Další označení Receptor
CCL1 I-309, TCA-3 CCR8
CCL2 MCP-1 CCR2
CCL3 MIP-1a CCR1
CCL4 MIP-1β CCR1, CCR5
CCL5 RANTES CCR5
CCL6 C10, MRP-2 CCR1
CCL7 MARC, MCP-3 CCR2
CCL8 MCP-2 CCR1, CCR2, CCR5
CCL9/CCL10 MRP-2, CCF18, MIP-1? CCR1
CCL11 Eotaxin CCR2, CCR3, CCR5
CCL12 MCP-5
CCL13 MCP-4, NCC-1, Ckβ10 CCR2, CCR3, CCR5
CCL14 HCC-1, MCIF, Ckβ1, NCC-2, CCL CCR1
CCL15 Leukotactin-1, MIP-5, HCC-2, NCC-3 CCR1, CCR3
CCL16 LEC, NCC-4, LMC, Ckβ12 CCR1, CCR2, CCR5, CCR8
CCL17 TARC, dendrokine, ABCD-2 CCR4
CCL18 PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckβ7, MIP-4
CCL19 ELC, Exodus-3, Ckβ11 CCR7
CCL20 LARC, Exodus-1, Ckβ4 CCR6
CCL21 SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckβ9, TCA-4 CCR7
CCL22 MDC, DC/β-CK CCR4
CCL23 MPIF-1, Ckβ8, MIP-3, MPIF-1 CCR1
CCL24 Eotaxin-2, MPIF-2, Ckβ6 CCR3
CCL25 TECK, Ckβ15
CCL26 Eotaxin-3, MIP-4a, IMAC, TSC-1 CCR3
CCL27 CTACK, ILC, Eskine, PESKY, skinkine CCR10
CCL28 MEC CCR3, CCR10

CXC chemokinyEditovat

CXC chemokiny, také označovaná jako α chemokiny, tvoří rodinu chemokinů, které jsou charakteristické přítomností jedné aminokyseliny oddělující N-terminální disulfidické vazby. Rodina obsahuje 17 chemokinů, které jsou označovány CXCL1 - CXCL17. Část chemokinů tvoří clustr na 4. chromozomu, který obsahuje geny pro chemokiny, které působí převážně na neutrofily. Tyto chemokiny mají na N-konci sekvenci Glu-Leu-Arg (tzv. ELR motiv), který je důležitý pro interakci s receptorem. Většina chemokinů této rodiny se váže na receptory CXCR1 a CXCR2. [22][23] Zástupcem této rodiny je například CXCL8, neboli IL-8, neutrofil-aktivační protein, který se řadí mezi prozánětlivé cytokiny a podílí se na atrakci neutrofilů do místa zánětu. [25]

CXC chemokiny
Název Další označení Receptor
CXCL1 Gro-a, GRO1, NAP-3, KC CXCR2
CXCL2 Gro-β, GRO2, MIP-2a CXCR2
CXCL3 Gro-?, GRO3, MIP-2β CXCR2
CXCL4 PF-4 CXCR3B
CXCL5 ENA-78 CXCR2
CXCL6 GCP-2 CXCR1, CXCR2
CXCL7 NAP-2, CTAPIII, β-Ta, PEP
CXCL8 IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1 CXCR1, CXCR2
CXCL9 MIG, CRG-10 CXCR3
CXCL10 IP-10, CRG-2 CXCR3
CXCL11 I-TAC, β-R1, IP-9 CXCR3, CXCR7
CXCL12 SDF-1, PBSF CXCR4, CXCR7
CXCL13 BCA-1, BLC CXCR5
CXCL14 BRAK, bolekine
CXCL15 Lungkine, WECHE
CXCL16 SRPSOX CXCR6
CXCL17 DMC, VCC-1

C chemokinyEditovat

C chemokiny, také označované jako γ chemokiny, tvoří rodinu chemokinů, které obsahují pouze jednu N-terminální disulfidickou vazbu. V současné době jsou známé pouze dva členové této rodiny: XCL1 a XCL2, také označované jako lymfotaktiny. Jsou důležité pro chemotaxi T a NK buněk, nejspíš se podílejí i na interakci mezi APC a T buňkami, vývoji CD8+ odpovědi a vývoji Treg buněk a zachování centrální tolerance.  [22][23][26]

C chemokiny
Název Další označení Receptor
XCL1 Lymphotactin a, SCM-1a, ATAC XCR1
XCL2 Lymphotactin β, SCM-1β XCR1

CX3C chemokinyEditovat

CX3C chemokiny, také označované jako δ chemokiny, tvoří rodinu chemokinů, které mají N-terminální disulfidické vazby oddělené třemi aminokyselinami. V současné době je známý pouze jeden člen této rodiny: CX3CL1, který kromě funkce chemotaktické, může fungovat i jako adhezivní molekula a hraje roli ve fyziologii nervového systému, kde je důležitý pro interakci mikroglií a neuronů.  [22][23][27]

CX3C chemokiny
Název Další označení Receptor
CX3CL1 Fractalkine, Neurotactin, ABCD-3 CX3CR1

ReferenceEditovat

  1. a b c FERNANDEZ, Elias J.; LOLIS, Elias. Structure, Function,andinhibition Ofchemokines. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2002, s. 469–99. DOI:10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838. PMID 11807180. (anglicky) 
  2. NOMIYAMA, Hisayuki; OSADA, Naoki; YOSHIE, Osamu. Systematic classification of vertebrate chemokines based on conserved synteny and evolutionary history. Genes to Cells. 2013-1, roč. 18, čís. 1, s. 1–16. PMID: 23145839 PMCID: PMC3568907. Dostupné online [cit. 2020-06-10]. ISSN 1356-9597. DOI:10.1111/gtc.12013. PMID 23145839. 
  3. SALANGA, Catherina L.; O’HAYRE, Morgan; HANDEL, Tracy. Modulation of Chemokine Receptor Activity through Dimerization and Crosstalk. Cellular and molecular life sciences : CMLS. 2009-4, roč. 66, čís. 8, s. 1370–1386. PMID: 19099182 PMCID: PMC2738873. Dostupné online [cit. 2020-05-24]. ISSN 1420-682X. DOI:10.1007/s00018-008-8666-1. PMID 19099182. 
  4. Chemokine Nomenclature. www.rndsystems.com [online]. [cit. 2020-06-10]. Dostupné online. (anglicky) 
  5. LE, Y; ZHOU, Y; IRIBARREN, P; WANG, J. Chemokines and chemokine receptors: Their manifold roles in homeostasis and disease. Cellular & molecular immunology. 2004, s. 95–104. Dostupné online. PMID 16212895. (anglicky) 
  6. LACY, Paige. Editorial: Secretion of Cytokines and Chemokines by Innate Immune Cells. Frontiers in Immunology. 2015, roč. 6. Dostupné online [cit. 2020-06-10]. ISSN 1664-3224. DOI:10.3389/fimmu.2015.00190. (English) 
  7. MURDOCH, Craig; FINN, Adam. Chemokine receptors and their role in inflammation and infectious diseases. Blood. 2000, s. 3032–43. Dostupné online. PMID 10807766. (anglicky) 
  8. a b c d MILLER, Michelle C.; MAYO, Kevin H. Chemokines from a Structural Perspective. International Journal of Molecular Sciences. 2017-10-02, roč. 18, čís. 10. PMID: 28974038 PMCID: PMC5666770. Dostupné online [cit. 2020-05-24]. ISSN 1422-0067. DOI:10.3390/ijms18102088. PMID 28974038. 
  9. MOHAN, Teena; DENG, Lei; WANG, Bao-Zhong. CCL28 chemokine: An anchoring point bridging innate and adaptive immunity. International Immunopharmacology. 2017-10, roč. 51, s. 165–170. PMID: 28843907 PMCID: PMC5755716. Dostupné online [cit. 2020-06-10]. ISSN 1567-5769. DOI:10.1016/j.intimp.2017.08.012. PMID 28843907. 
  10. a b HUGHES, Catherine E.; NIBBS, Robert J. B. A guide to chemokines and their receptors. The Febs Journal. 2018-8, roč. 285, čís. 16, s. 2944–2971. PMID: 29637711 PMCID: PMC6120486. Dostupné online [cit. 2020-05-24]. ISSN 1742-464X. DOI:10.1111/febs.14466. PMID 29637711. 
  11. a b DESHMANE, Satish L.; KREMLEV, Sergey; AMINI, Shohreh. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): An Overview. Journal of Interferon & Cytokine Research. 2009-6, roč. 29, čís. 6, s. 313–326. PMID: 19441883 PMCID: PMC2755091. Dostupné online [cit. 2020-06-10]. ISSN 1079-9907. DOI:10.1089/jir.2008.0027. PMID 19441883. 
  12. a b ARIMONT, Marta; HOFFMANN, Carsten; GRAAF, Chris de. Chemokine receptor crystal structures: what can be learnt from them?. Molecular Pharmacology. 2019-01-01. PMID: 31266800. Dostupné online [cit. 2020-05-30]. ISSN 0026-895X. DOI:10.1124/mol.119.117168. PMID 31266800. (anglicky) 
  13. a b THOMPSON, Sarah; MARTÍNEZ-BURGO, Beatriz; SEPURU, Krishna Mohan. Regulation of Chemokine Function: The Roles of GAG-Binding and Post-Translational Nitration. International Journal of Molecular Sciences. 2017-08-03, roč. 18, čís. 8. PMID: 28771176 PMCID: PMC5578082. Dostupné online [cit. 2020-05-30]. ISSN 1422-0067. DOI:10.3390/ijms18081692. PMID 28771176. 
  14. LEGLER, Daniel F.; THELEN, Marcus. New insights in chemokine signaling. F1000Research. 2018-01-23, roč. 7. PMID: 29416853 PMCID: PMC5782407. Dostupné online [cit. 2020-05-24]. ISSN 2046-1402. DOI:10.12688/f1000research.13130.1. PMID 29416853. 
  15. a b Chemokine receptors and their role in inflammation and infectious dis…. archive.vn [online]. 2013-07-04 [cit. 2020-05-24]. Dostupné online. 
  16. DP, Dyer; CL, Salanga; BF, Volkman. The Dependence of Chemokine-Glycosaminoglycan Interactions on Chemokine Oligomerization. Glycobiology [online]. 2016 Mar [cit. 2020-06-10]. PMID: 26582609 DOI: 10.1093/glycob/cwv100. Dostupné online. PMID 26582609. (anglicky) 
  17. NIMMAGADDA, Sridhar. Differential Expression of Chemokine Receptors and their Roles in Cancer Imaging. Frontiers in Oncology. 2012-05-30, roč. 2. PMID: 22662317 PMCID: PMC3362738. Dostupné online [cit. 2020-06-10]. ISSN 2234-943X. DOI:10.3389/fonc.2012.00046. PMID 22662317. 
  18. MOLLICA POETA, Valeria; MASSARA, Matteo; CAPUCETTI, Arianna. Chemokines and Chemokine Receptors: New Targets for Cancer Immunotherapy. Frontiers in Immunology. 2019, roč. 10. Dostupné online [cit. 2020-06-10]. ISSN 1664-3224. DOI:10.3389/fimmu.2019.00379. (English) 
  19. DIMBERG, Anna. Chemokines in angiogenesis. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2010, roč. 341, s. 59–80. PMID: 20373091. Dostupné online [cit. 2020-06-10]. ISSN 0070-217X. DOI:10.1007/82_2010_21. PMID 20373091. 
  20. WOLF, Marlene; MOSER, Bernhard. Antimicrobial Activities of Chemokines: Not Just a Side-Effect?. Frontiers in Immunology. 2012-07-23, roč. 3. PMID: 22837760 PMCID: PMC3401835. Dostupné online [cit. 2020-06-10]. ISSN 1664-3224. DOI:10.3389/fimmu.2012.00213. PMID 22837760. 
  21. a b CHEN, Keqiang; BAO, Zhiyao; TANG, Peng. Chemokines in homeostasis and diseases. Cellular and Molecular Immunology. 2018-4, roč. 15, čís. 4, s. 324–334. PMID: 29375126 PMCID: PMC6052829. Dostupné online [cit. 2020-05-24]. ISSN 1672-7681. DOI:10.1038/cmi.2017.134. PMID 29375126. 
  22. a b c d A, Zlotnik; O, Yoshie. Chemokines: A New Classification System and Their Role in Immunity. Immunity [online]. 2000 Feb [cit. 2020-05-30]. PMID: 10714678 DOI: 10.1016/s1074-7613(00)80165-x. Dostupné online. PMID 10714678. (anglicky) 
  23. a b c d PALOMINO, Diana Carolina Torres; MARTI, Luciana Cavalheiro. Chemokines and immunity. Einstein. 2015, roč. 13, čís. 3, s. 469–473. PMID: 26466066 PMCID: PMC4943798. Dostupné online [cit. 2020-05-30]. ISSN 1679-4508. DOI:10.1590/S1679-45082015RB3438. PMID 26466066. 
  24. GSCHWANDTNER, Martha; DERLER, Rupert; MIDWOOD, Kim S. More Than Just Attractive: How CCL2 Influences Myeloid Cell Behavior Beyond Chemotaxis. Frontiers in Immunology. 2019, roč. 10. Dostupné online [cit. 2020-05-30]. ISSN 1664-3224. DOI:10.3389/fimmu.2019.02759. (English) 
  25. RC, Russo; CC, Garcia; MM, Teixeira. The CXCL8/IL-8 Chemokine Family and Its Receptors in Inflammatory Diseases. Expert review of clinical immunology [online]. 2014 May [cit. 2020-05-30]. PMID: 24678812 DOI: 10.1586/1744666X.2014.894886. Dostupné online. PMID 24678812. (anglicky) 
  26. FOX, Jamie C.; NAKAYAMA, Takashi; TYLER, Robert C. Structural and agonist properties of XCL2, the other member of the C-chemokine subfamily. Cytokine. 2015-2, roč. 71, čís. 2, s. 302–311. PMID: 25497737 PMCID: PMC4297508. Dostupné online [cit. 2020-05-30]. ISSN 1043-4666. DOI:10.1016/j.cyto.2014.11.010. PMID 25497737. 
  27. PONIATOWSKI, Łukasz A.; WOJDASIEWICZ, Piotr; KRAWCZYK, Maciej. Analysis of the Role of CX3CL1 (Fractalkine) and Its Receptor CX3CR1 in Traumatic Brain and Spinal Cord Injury: Insight into Recent Advances in Actions of Neurochemokine Agents. Molecular Neurobiology. 2017-04-01, roč. 54, čís. 3, s. 2167–2188. Dostupné online [cit. 2020-05-30]. ISSN 1559-1182. DOI:10.1007/s12035-016-9787-4. PMID 26927660. (anglicky)