Neurotoxicita MDMA

MDMA (3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin, extáze) je syntetická droga patřící mezi amfetaminy. Byla patentována v roce 1912 firmou Merck jako lék na hubnutí. V 50. letech byla zneužívaná CIA jako tzv. sérum pravdy. O její opětovnou syntézu a terapeutické užívání se v 70. letech zasloužil Alexander Shulgin. Dříve byla MDMA užívána k psychologicko-psychiatrickým studiím a terapiím. Po zjištění její neurotoxicity byla látka zakázána.

Chemické složení

MDMA patří mezi amfetaminy. Účinkem spadá, jako látka kombinující účinky typické pro stimulanty s některými účinky typickými pro psychedelika (serotonergní halucinogeny) do třídy entaktogenů (jinak též empatogenů = látka, díky které se lépe vcítíme do druhé osoby, prohlubuje pocit lásky, důvěry a umožňuje vše cítit intenzivněji). Chemicky patří mezi substituované fenyletylaminy. Jedná se o bílou krystalickou látku silně hořké chuti, snadno rozpustnou ve vodě a jiných polárních rozpouštědlech. Nejčastěji se vyskytuje ve formě tablet, kde je množství MDMA různé a často se nejedná o jedinou psychoaktivní složku drogy (tablety běžně obsahují kofein, metamfetamin, amfetamin, nebo jiné entaktogeny než MDMA), nebo ve formě bílých, nebo lehce růžově či žlutě zbarvených krystalů připomínajících hrubozrnnou kuchyňskou sůl. Nejčastěji obsahují tablety extáze mezi 80–150 mg MDMA, kromě již zmíněných příměsí. Samotné MDMA se vyrábí synteticky z chemikálií jako jsou safor^[zdroj?] či PMK glycidát. Tablety extáze však mohou obsahovat i mnohem škodlivější látky, které v kombinaci s MDMA mohou vyvolat různé zdravotní komplikace. Patří sem například efedrin v kombinaci s inhibitory MAO. Látky substituované na benzenovém kruhu mají stimulační efekt, látky v polohách 2,4,5 a 3,4,5 mají psychedelický efekt (2C-B, meskalin).

Účinky

Po užití se látka vstřebává sliznicí a dostává se do krve, kterou je rozváděna do celého organismu. Účinky nastupují cca po 20 minutách až 1 hodině. Biologický eliminační poločas je průměrně 6 hodin. Po průchodu játry vzniká metabolit MDA (3,4-methylendioxyamfetamin) a obě látky jsou vylučovány ledvinami. V moči detekujeme látku asi 1 týden, při častém užívání až 14 dní. V krvi detekujeme látku 1–3 dny.

MDMA ovlivňuje uvolňování neurotransmiterů v mozku, účinkuje především jako tzv. agens působící uvolnění serotoninu (SRA – serotonin releasing agent). Serotonin se vyplaví ze serotonergních presynaptických vezikul. Poté je transportován pomocí 5HT-transportéru do extracelulárního prostoru. Díky MDMA dochází ke zvýšení množství 5-HT transportérů v presynapsi a tím dochází k rychlejšímu a masivnějšímu vylití serotoninu do extracelulárního prostoru. Také významně ovlivňuje vyplavování dopaminu a noradrenalinu, které jsou zodpovědné za psychostimulační účinky. Zvyšuje se jejich syntéza a usnadňuje uvolňování. Celkově tak MDMA působí jako sympatomimetikum. Dále ovlivňuje některé hladiny hormonů, jako jsou prolaktin, kortizol, ACTH, DHEA.

Jelikož MDMA způsobí masivní vyplavení 5-HT, jeho koncentrace v neuronech po několika hodinách výrazně klesá, ale během 24 hodin se vrací do normálu. Díky bifazickému charakteru účinku MDMA však dochází k opětovnému snížení hladin 5-HT. Tento stav přetrvává měsíce i roky.

Mezi prvotní příznaky užití MDMA patří neklid, zmatenost, někdy až paranoia. Tyto pocity však rychle ustoupí a nastává fáze klidu a pohody, zlepšuje se nálada, dostavuje se příval energie, štěstí, míru a lásky. Zvyšuje se komunikativnost a potřeba dotýkat se druhého. Při užití o samotě dochází ke zvýšení intelektuálního výkonu. Při užití ve skupině se zvyšuje pocit sounáležitosti. Nefunguje jako afrodiziakum, přesto však zvyšuje touhu a pozdržuje prožitek orgasmu. Halucinace se dostavují málokdy, dostavuje se jen mírně zostřené vnímání a psychická i fyzická stimulace. Druhý den po užití MDMA se dostavuje kocovina: únava, bolesti svalů, kloubů, zhoršení nálady.

Neurotoxicita

Mezi mladými lidmi je MDMA oblíbenou rekreační drogou a je považována za bezpečnou. Spousta studií ale potvrdilo selektivní poškození serotonergních axonů na 5-HT zakončeních u laboratorních zvířat.

Spuštění oxidativních procesů

Oxidativní stres je jedním z předpokládaných mechanismů neurotoxicity MDMA. Spouštěčem je pravděpodobně metabolit MDMA zvaný DHMA (3,4-dihydrometamfetamin). Z toho v játrech vznikají chinonové struktury, které vyvolávají lipidickou peroxidaci a tím způsobují ztráty serotoninu v axonech. Další metabolit zvaný MDA (3,4-methylenedioxyamfetamin) také dává vzniku dalším toxickým látkám.

Vyčerpání energetických zásob

MDMA brání zpětnému ukládání serotoninu do presynaptické membrány permanentní aktivací transportních systémů, což vede k nadměrným ztrátám energie (spotřebovávání ATP). Tím se vyřadí ochranné mechanismy, které regulují přestup iontů a které zabraňují oxidativnímu stresu.

Úloha dopaminu

MDMA má vliv na nadměrné vyplavování dopaminu. Jelikož je koncentrace dopaminu abnormální, předpokládá se, že dochází k jeho pohlcování serotonergními zakončeními, což může působit neurotoxicky (dopamin je v serotonergních zakončeních metabolizován MAO-B, vzniká peroxid vodíku a to opět vede k peroxidaci).

Komplikace

Hypertermie

Na hypertermii se podílí nejen vliv samotné MDMA (důvodem je pravděpodobně nadměrné vyplavení dopaminu), ale také fyzická aktivita samotných uživatelů a teplota prostředí (party). Hypertermie může vést k dalším komplikacím, jako je rhabdomyolysa či akutní renální selhání.

Hyponatrémie

Hlavním důvodem vzniku hyponatrémie u uživatelů MDMA je nadměrný příjem tekutin a ztráty sodíku pocením. To vede k poruše iontové rovnováhy a komplikacím jako je edém mozku a plic, což je provázeno křečemi, zvracením a bolestmi hlavy, a může vést k poškození mozku až smrti.

Ovlivnění kognitivních funkcí

Na základě studií se dá předpokládat, že dlouhodobé užívání vede ke zhoršení kognitivních funkcí i při užívání rekreačních dávek. Serotonin má významnou funkci v kognitivních procesech, jako jsou vnímání, cítění, paměť či pozornost. Zhoršení kognitivních funkcí vlivem MDMA se spojují se sníženou serotogenní aktivitou, která následuje po nadměrném vyplavení serotoninu.

Ovlivnění kardiovaskulárního systému

Jelikož MDMA působí jako sympatomimetikum, vede k rozvoji tachykardie, vasokonstrikce, zvýšení krevního tlaku či arytmiím. Studie na lidských dobrovolnících ukázala, že došlo ke zvýšení srdečního výdeje, krevního tlaku a srdeční frekvenci. Tyto hodnoty byly změřeny před a po podání dávky MDMA. Hodinu po podání byl pozorován nárůst srdeční frekvence o 28 úderů za minutu, nárůst systolického krevního tlaku o 25 mmHg a nárůst srdečního výdeje o 2 l za minutu. Měření probíhalo v klidových podmínkách, v běžných podmínkách užívání MDMA (party, přeplněné prostory, fyzická aktivita) bude efekt závažnější. Studie také popisují náchylnost uživatelů MDMA v cévním mozkovým příhodám z důvodu masivního vyplavení 5-HT, stimulaci 5-HT2 receptorů a následné vazokonstrikci.

Psychopatologie

U uživatelů MDMA byl pozorován například psychotický syndrom, halucinace, palinopsie, panická ataka, deprese a depersonalizace. Není ale jednoznačné, jestli jsou tyto psychopatologie způsobeny pouze MDMA. Uživatelé MDMA často užívají i další návykové látky, které se na rozvoji psychických poruch mohou také podílet. Také může jít o jedince s predispozicí k těmto poruchám.

Hepatotoxicita

Ikterus, hepatomegalie, nekróza, hepatitida a fibróza jsou některé z jaterních onemocnění, které mohou vzniknout vlivem metabolizace MDMA v játrech. Mechanismus poškození ale stále není úplně objasněn. Předpokládá se, že se na vzniku jaterních poškození podílí některý z metabolitů MDMA či jiná látka, která drogu kontaminuje při výrobě. MDMA je metabolizována pomocí cytochromu P450 2D6. Jedincům se sníženou aktivitou tohoto enzymu hrozí vyšší riziko toxicity a rozvoj jaterních onemocnění.

Odkazy

Reference

• SIMANTOV, R., TAUBER, M. The abused drug MDMA (Ecstasy) induces programmed death of human serotonergic cells. FASEB Journal. 1997-02-11, roč. 11, čís. 2, s. 141-146. PMID: 9039956. Dostupné online [cit. 2017-02-10].
• ALVES, Ema, SUMMAVIELLE, Teresa, ALVES, Cecília, Juliana, GOMES-DA-SILVA, Joana, BARATA, José, Custódio, FERNANDES, Eduarda, DE LOURDES BASTOS, Maria, TAVARES, Maria, Amélia, CARVALHO, Félix. Monoamine Oxidase-B Mediates Ecstasy-Induced Neurotoxic Effects to Adolescent Rat Brain Mitochondria. Journal of Neuroscience. 2007-11-19, roč. 27, čís. 38., s. 203-210. Dostupné online [cit. 2017-02-10].
• MECHAN, A., O., ESTEBAN, B., O'SHEA, E., ELLIOT, J., M., COLADO, M., I., GREEN, A., R. The pharmacology of the acute hyperthermic response that follows administration of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, 'ecstasy') to rats. British journal of pharmacology. 2002-01, roč. 135, čís. 1, s. 170-180. PMID: 11786492 Dostupné online [cit. 2017-02-10].
• BROWN, P., L., KIYATKIN, E., A. Brain hyperthermia induced by MDMA (ecstasy): modulation by environmental conditions. The European journal of neuroscience. 2004-07, roč. 20, čís. 1, s. 51-58. PMID: 15245478. Dostupné online [cit. 2017-02-10].
• PERRINE, S. A., MICHAELS, M., S., GHODDOUSSI, F., HYDE, E., M., TANCER, M., E., GALLOWAY, M., P. Cardiac effects of MDMA on the metabolic profile determined with 1H-magnetic resonance spectroscopy in the rat. NMR in biomedicine. 2009-05, roč. 22, čís. 4, s. 419-425. PMID: 18985626 Dostupné online [cit. 2017-02-10].
• Cardiovascular Effects of 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “Ecstasy”). Ann Intern Med. 2000;133:S64. doi: 10.7326/0003-4819-133-12-200012190-00007 Dostupné online [cit. 2017-02-10]
• RENEMAN L, HABRAKEN JBA, MAJOIE CBL, . (2000b) MDMA (‘Ecstasy’) and its association with cerebrovascular accidents: Preliminary findings. Am J Neuroradiol 21: 1001–1007. Dostupné online [cit. 2017-02-10]
• GREEN, Richard, A., MECHAN, Annis, O., ELLIOT, Martin, J., O’SHEA, Esther, COLADO, Isabel, M. The Pharmacology and Clinical Pharmacology of 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “Ecstasy”). Pharmacological Reviews. 2013-09, roč. 55, čís. 3, s. 463-508. Dostupné online [cit. 2017-02-10]
• MALBERG, Jessica, E., SEIDEN, Lewis, S. Small Changes in Ambient Temperature Cause Large Changes in 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA)-Induced Serotonin Neurotoxicity and Core Body Temperature in the Rats. Journal of Neuroscience. 1998-07-01, roč. 18, čís. 13, s. 5086-5094. Dostupné online [cit. 2017-02-10]
• PARROT, AC. MDMA and temperature: a review of the thermal effects of 'Ecstasy' in humans. Drug and alcohol dependance. 2012-02-01, roč. 121, čís. 1-2, s. 1-9. PMID: 21924843 Dostupné online [cit. 2017-02-10]
• MCGUIRE, PK, COPE, H., FAHY, TA. Diversity of psychopathology associated with use of 3,4-methylenedioxymethamphetamine ('Ecstasy'). The British Journal of Psychiatry. 1994-09, roč. 165, čís. 3, s. 391-395. Dostupné online [cit. 2017-02-10]
• CARVALHO, Marcia, PONTES, Helena, REMIAO, Fernando, BASTOS, L., Maria, CARVALHO, Felix. Mechanisms Underlying the Hepatotoxic Effects of Ecstasy. Current Pharmaceutical Biotechnology. 2010-08, roč. 11, čís. 5, s. 476-495. Dostupné online [cit. 2017-02-10]
• RAMAMOORTHY, Yamini, YU, Ai-ming, SUH, Nina, HAINING, L. Robert, TYNDALE, F., Rachel, SELLERS, M., Edward. Reduced (±)-3,4-methylenedioxymethamphetamine (“Ecstasy”) metabolism with cytochrome P450 2D6 inhibitors and pharmacogenetic variants in vitro. Biochemical Pharmacology. 2002-06-15, roč. 64, čís. 12, s. 2111–2119. Dostupné online [cit. 2017-02-10]