Wikipedie

MDA5

MDA5 (melanoma differentiation-associated protein 5) patří mezi RIG-I-like receptory. Je to dsRNA helikáza, kterou v lidech kóduje gen IFIH1.[1] MDA5 je součástí rodiny RIG-I-like receptorů (RLR), která také zahrnuje RIG-I a LGP2, a funguje jako pattern recognition receptor (PRR) schopný detekovat viry. Obecně se věří, že MDA5 rozpoznává dvouřetězcovou RNA (dsRNA) delší než 2 000 nukleotidů[2], avšak ukázalo se, že zatímco MDA5 dokáže detekovat a vázat se na cytoplazmatickou dsRNA, je také aktivován komplexem RNA s vysokou molekulovou hmotností složenou ze ssRNA a dsRNA.[3] U mnoha virů jsou účinné antivirové reakce zprostředkované MDA5 závislé na funkčně aktivním LGP2[4]. Signální kaskády v MDA5 jsou iniciovány přes doménu CARD.[5] Některá pozorování prováděná v rakovinných buňkách ukazují, že MDA5 také interaguje s buněčnou RNA a je schopen vyvolat autozánětlivou reakci.[6]

Funkce editovat

MDA5 dokáže rozpoznat dlouhou dsRNA, genomovou RNA dsRNA virů i replikativní meziprodukty pozitivních i negativních RNA virů.[7] Ukázalo se také, že MDA5 interaguje s řadou chemických modifikací RNA. Například eukaryotická mRNA je často methylována v poloze 2’-O prvního a druhého nukleotidu za 5´ čepičkou.[8] Tyto struktury se nazývají cap1 a cap2.[9] MDA5 je schopen detekovat nepřítomnost 2'-O-methylace, navázat se na tento typ RNA a zahájit imunitní odpověď.[10]

Mechanismus editovat

Aktivovaný MDA5 interaguje s mitochondriálními antivirovými signálními proteiny (MAVS) prostřednictvím svých aktivačních a náborových domén kaspáz (CARD) na N-konci molekuly.[11] MAVS pak fungují jako multiproteinový komplex a rekrutují inhibitor nukleárního faktoru kappa B, konkrétně kinázové podjednotky epsilon (IKKε) spolu se serin/treonin-proteinovou kinázou 1 (TBK1).[12] To způsobí fosforylaci a transport interferonových regulačních faktorů 3 a 7 (IRF3 a IRF7) do jádra buňky. Regulační faktory pak v jádru indukují transkripci interferonových genů typu I IFN-β a IFN-α.[13]

Struktura editovat

MDA5 se řadí mezi ATP dependentní DExD/H box RNA helikázy. Skládá se ze 2 CARD domén na svém N-konci, peptidického pantu a helikázové domény složené z domén typu RecA-like Hel1 a Hel2.[14] Dalším peptidickým pantem je pak připojena C-terminální doména (CTD), která je schopná rozpoznávat a vázat RNA.[15] Kromě kladně nabitého žlábku, který rozpoznává RNA obsahuje CTD také zinek vázající doménu.[16]

Reference editovat

  1. ↑ IFIH1 interferon induced with helicase C domain 1 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov [online]. [cit. 2020-09-01]. Dostupné online. 
  2. ↑ KATO, Hiroki; TAKEUCHI, Osamu; MIKAMO-SATOH, Eriko. Length-dependent recognition of double-stranded ribonucleic acids by retinoic acid–inducible gene-I and melanoma differentiation–associated gene 5. The Journal of Experimental Medicine. 2008-07-07, roč. 205, čís. 7, s. 1601–1610. PMID: 18591409 PMCID: PMC2442638. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.20080091. PMID 18591409. 
  3. ↑ PICHLMAIR, Andreas; SCHULZ, Oliver; TAN, Choon-Ping. Activation of MDA5 Requires Higher-Order RNA Structures Generated during Virus Infection. Journal of Virology. 2009-10, roč. 83, čís. 20, s. 10761–10769. PMID: 19656871 PMCID: PMC2753146. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 0022-538X. DOI 10.1128/JVI.00770-09. PMID 19656871. 
  4. ↑ SATOH, Takashi; KATO, Hiroki; KUMAGAI, Yutaro. LGP2 is a positive regulator of RIG-I– and MDA5-mediated antiviral responses. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010-01-26, roč. 107, čís. 4, s. 1512–1517. PMID: 20080593 PMCID: PMC2824407. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.0912986107. PMID 20080593. 
  5. ↑ TAKEUCHI, Osamu; AKIRA, Shizuo. MDA5/RIG-I and virus recognition. Current Opinion in Immunology. 2008-02-01, roč. 20, čís. 1, s. 17–22. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 0952-7915. DOI 10.1016/j.coi.2008.01.002. (anglicky) 
  6. ↑ A Balancing Act: MDA5 in Antiviral Immunity and Autoinflammation. Trends in Microbiology. 2019-01-01, roč. 27, čís. 1, s. 75–85. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 0966-842X. DOI 10.1016/j.tim.2018.08.007. (anglicky) 
  7. ↑ WU, Bin; PEISLEY, Alys; RICHARDS, Claire. Structural Basis for dsRNA Recognition, Filament Formation, and Antiviral Signal Activation by MDA5. Cell. 2013-01-17, roč. 152, čís. 1, s. 276–289. PMID: 23273991. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 0092-8674. DOI 10.1016/j.cell.2012.11.048. PMID 23273991. (English) 
  8. ↑ WERNER, Maria; PURTA, Elżbieta; KAMINSKA, Katarzyna H. 2′-O-ribose methylation of cap2 in human: function and evolution in a horizontally mobile family. Nucleic Acids Research. 2011-06-01, roč. 39, čís. 11, s. 4756–4768. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 0305-1048. DOI 10.1093/nar/gkr038. (anglicky) 
  9. ↑ BYSZEWSKA, Magdalena; ŚMIETAŃSKI, Mirosław; PURTA, Elżbieta. RNA methyltransferases involved in 5′ cap biosynthesis. RNA Biology. 2015-01-27, roč. 11, čís. 12, s. 1597–1607. PMID: 25626080 PMCID: PMC4615557. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 1547-6286. DOI 10.1080/15476286.2015.1004955. PMID 25626080. 
  10. ↑ ZÜST, Roland; CERVANTES-BARRAGAN, Luisa; HABJAN, Matthias. Ribose 2′-O-methylation provides a molecular signature for the distinction of self and non-self mRNA dependent on the RNA sensor Mda5. Nature Immunology. 2011, roč. 12, čís. 2, s. 137–143. PMID: 21217758 PMCID: PMC3182538. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni.1979. PMID 21217758. 
  11. ↑ REIKINE, Stephanie; NGUYEN, Jennifer B.; MODIS, Yorgo. Pattern Recognition and Signaling Mechanisms of RIG-I and MDA5. Frontiers in Immunology. 2014-07-23, roč. 5. PMID: 25101084 PMCID: PMC4107945. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2014.00342. PMID 25101084. 
  12. ↑ FANG, Run; JIANG, Qifei; ZHOU, Xiang. MAVS activates TBK1 and IKKε through TRAFs in NEMO dependent and independent manner. PLoS Pathogens. 2017-11-10, roč. 13, čís. 11. PMID: 29125880 PMCID: PMC5699845. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 1553-7366. DOI 10.1371/journal.ppat.1006720. PMID 29125880. 
  13. ↑ BRISSE, Morgan; LY, Hinh. Comparative Structure and Function Analysis of the RIG-I-Like Receptors: RIG-I and MDA5. Frontiers in Immunology. 2019-07-17, roč. 10. PMID: 31379819 PMCID: PMC6652118. Dostupné online [cit. 2020-09-01]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2019.01586. PMID 31379819. 
  14. ↑ RAWLING, David C; PYLE, Anna Marie. Parts, assembly and operation of the RIG-I family of motors. Current opinion in structural biology. 2014-4, roč. 0, s. 25–33. PMID: 24878341 PMCID: PMC4070197. Dostupné online [cit. 2020-09-09]. ISSN 0959-440X. DOI 10.1016/j.sbi.2013.11.011. PMID 24878341. 
  15. ↑ YONEYAMA, Mitsutoshi; KIKUCHI, Mika; NATSUKAWA, Takashi. The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses. Nature Immunology. 2004-07, roč. 5, čís. 7, s. 730–737. Dostupné online [cit. 2020-09-09]. ISSN 1529-2916. DOI 10.1038/ni1087. (anglicky) 
  16. ↑ CUI, Sheng; EISENÄCHER, Katharina; KIRCHHOFER, Axel. The C-Terminal Regulatory Domain Is the RNA 5′-Triphosphate Sensor of RIG-I. Molecular Cell. 2008, s. 169–179. Dostupné online [cit. 2020-09-09]. ISSN 1097-2765. DOI 10.1016/j.molcel.2007.10.032. (anglicky) 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=MDA5&oldid=20331938“